Освежающий курс лекций по анестезиологии

  • ФАРМАКОКИНЕТИКА ДЛЯ АНЕСТЕЗИОЛОГА

  • ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ

  • НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

  • БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

  • ПРИМЕНЕНИЕ ВАЗОАКТИВНЫХ И ИНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ТЕРАПИИ ПЕРИОПЕРАТИВНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

  • АНЕСТЕЗИЯ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ НА СЕРДЦЕ У ВЗРОСЛЫХ

  • АНЕСТЕЗИЯ ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ В ПЕДИАТРИИ

  • АНЕСТЕЗИЯ И МОНИТОРИНГ ФУНКЦИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ КАРОТИДНОЙ ЭНДАРТЕРЭКТОМИИ

  • АНЕСТЕЗИЯ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ НА БРЮШНОЙ АОРТЕ

  • ИЗМЕНЕНИЕ СТРАТЕГИИ В АНЕСТЕЗИИ У ДЕТЕЙ

  • ОЦЕНКА ГЛУБИНЫ АНЕСТЕЗИИ

  • КАК УМЕНЬШИТЬ ИНТРАОПЕРАЦИОННУЮ ГЕМОТРАНСФУЗИЮ?

  • АНЕСТЕЗИЯ ПОСРЕДСТВОМ ЗАКРЫТОГО КОНТУРА

  • КИСЛОТНО-ОСНОВНОЕ РАВНОВЕСИЕ

  • ПИТАНИЕ ТЯЖЕЛО БОЛЬНЫХ

  • ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА

  • К ВОПРОСУ О ПРАКТИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОДА ТОТАЛЬНОЙ ВНУТРИВЕННОЙ АНЕСТЕЗИИ

     

     

     

     

  • ФАРМАКОКИНЕТИКА ДЛЯ АНЕСТЕЗИОЛОГА

    Дж.Сир (Оксфорд, Великобритания)

    Анестезиолог применяет лекарственные препараты в соответствии с их клиническими эффектами (фармакодинамика); при этом стремится достигнуть концентрации лекарственного вещества в пределах свойственной ему терапевтической широты, чтобы избежать возможных нежелательных эффектов. Следовательно, необходимо хорошо представлять основные положения фармакокинетики, которая характеризует распространение, метаболизм и элиминацию лекарственного вещества, что в равной мере важно, если лекарственный препарат назначается дробными дозами либо в виде постоянной инфузии. Более того, применение лекарственных препаратов для седации или анестезии представляет трудности ввиду отсутствия четких критериев, позволяющих оценить глубину анестезии.

    Моделирование действия лекарственного вещества в организме может быть воспроизведено различными способами:

    - физиологически обоснованные модели (перфузия или количественное определение): в какой части органа или ткани распространено на данный момент лекарственное вещество - процентное содержание в плазме крови, масса ткани, тканевой кровоток. Эти модели имеют большое количество ограничений и слишком предположительны; например, средняя масса органа, усредненный органный кровоток. Они не учитывают различие показателей среди здоровых пациентов, а также изменения, возникающие в зависимости от стадии заболевания или при конкурентном назначении препаратов (включая анестезию).

    - в зависимости от времени выполнения анализа: это форма физиологического моделирования, но с включением модели "рециркуляционного" типа с определением конкретных моментов времени, способа переноса, средней продолжительности нахождения вещества в ткани. Полученные параметры носят описательный характер, так как "модель независима", не предполагает оценки места и путей распространения препарата и его элиминации.

    - математические модели : в них характер действия препарата представлен показателем функции, который изменяется количественно и во времени, например, снижение концентрации лекарственного препарата в ткани со временем. При этом, в первую очередь оцениваются процессы распределения и элиминации:

    dM/dt=-RM,

    где М - масса лекарственного препарата в организме, k - константа его распространения или элиминации.

    Концентрация большинства лекарственных веществ снижается в плазме крови после однократного внутривенного введения в 2 или 3 фазы, каждая из которых имеет различную константу (распределения или элиминации). В начальную быструю фазу препарат переходит из крови в ткань (преобладает процесс перераспределения), хотя вместе с этим могут произойти метаболические или элиминационные превращения. Более медленные фазы (распада и изменения концентрации) отражают основной процесс метаболизма и элиминации препарата.

    Из взаимосвязи "концентрация-время" анестезиолог может извлечь несколько кинетических параметров лекарственного препарата. К ним относят:

    - объем распределения;

    - системный клиренс;

    - период полувыведения.

    Можно подсчитать несколько различных объемов распределения (V1, V2, Vss), где V1 - начальный объем распределения лекарственного препарата, V2 -объем распределения в периферических тканях, Vss - объем распределения лекарственного вещества в стадию стабилизации. У жирорастворимых препаратов Vss чрезвычайно высок и часто превышает расчетный объем распределения в общей массе тела. Подсчет Vss выполняется частями в стадию стабилизации распределения вещества между плазмой и различными тканями в отдельности:

    Vss, превышающий объем тела, оценивается с учетом концентрации препарата в таких анатомических участках ткани, где она больше, чем в плазме.

    Элиминация препарата из организма затрагивает концепцию клиренса лекарственного вещества , которая выражается таким объемом крови, плазмы или тканевой жидкости, из которой лекарственное вещество полностью выведено за единицу времени. Эта величина не зависит от концентрации препарата.

    Основные способы выведения анестезиологических средств из организма -через печень и почки; элиминация может осуществляться также через легкие, клетками слизистой кишечника, эндотелия сосудов, эритроцитами, плазмой. Некоторые препараты (например, атракуриум) частично разрушаются небиологическими системами в результате так называемой деградации Хоффмана в зависимости от рН и температуры.

    Методы подсчета клиренса вещества

    Существует несколько способов определения клиренса лекарственных препаратов, которые используются во время анестезии или у больных в критических состояниях :

    1. С помощью изолированной математической модели :

    Кл = Кэл х Vd, где Кэл - константа элиминации, Vd - объем распределения.

    2. На основе физиологического подхода :

    Кл = доза / ППК, где

    ППК - площадь, расположенная под кривой зависимости концентрация-время (она представляет собой ассимптоту к оси абсцисс системы координат).

    3. Используя модель перфузии и соотношение экстракции (СЭ) в отдельном метаболизирующем органе :

    Кл = СЭ х кровоток,

    где СЭ = (Са - Св) / Са; Са - концентрация препарата в притекающей к органу артериальной крови, Св - концентрация препарата в оттекающей из органа венозной крови.

    Для каждого органа или ткани существует 3 физиологических параметра, влияющих на клиренс :

    - органный кровоток;

    - способность ткани экстрагировать препарат;

    - длительность связи препарата с белками плазмы крови.

    Если препарат выводится печенью, то величина печеночного клиренса равна произведению печеночного кровотока и СЭ. Однако, такой показатель игнорирует участие в клиренсе печенью ее способность метаболизировать препарат и степень связывания с белками плазмы крови.

    В этом плане показатель клиренса печенью расширяется и включает эти факторы:

    Кл.печ. = Кр.печ. х Ф х Кл.внутр./ [ Кр.печ. + (Ф х Кл.внутр.)] ,

    где Ф - фракция- несвязанного с белками плазмы препарата, Кл.внутр. -клиренс несвязанного с белками препарата внутри печени (индекс активности смешанной функции окислительных ферментов печени, участвующих в его метаболизме), Кр.печ. - печеночный кровоток и Кл.печ. - печеночный клиренс препарата.

    Если СЭ высокое (> 0.7), то клиренс препарата будет в основном зависеть от Кр.печ., изменения активности ферментов печени оказывают минимальное влияние на клиренс препарата. И, наоборот, если СЭ препарата низкое, то лишь небольшое его количество элиминируется печенью за единицу времени. Таким образом, биодоступность препарата для печени чрезвычайно необходима для процесса его элиминации. Изменение перфузии печени окажет небольшое влияние на клиренс вещества, в то время как изменение активности печеночных ферментов или нарушение процесса связывания препарата с белками (свободная фракция) могут привести к значительным изменениям печеночного клиренса препарата.

    Инфузии лекарственных веществ

    Во время анестезии или интенсивной терапии нередко требуется длительное время поддерживать необходимую терапевтическую концентрацию лекарственного вещества. В связи с этим предпочтительнее использовать продленные инфузии, чем периодическое внутривенное введение препарата. Последний способ сопряжен со случайными изменениями концентрации вещества в плазме крови в пределах от субтерапевтической до пиковой, связанной с токсическим или побочным эффектами препарата.

    Если постоянная инфузия лекарственного вещества поддерживается длительное время, то концентрация препарата в плазме крови увеличивается по кривой до момента достижения состояния ее стабильности. В этот момент степень введения препарата должна соответствовать степени его выведения. Взаимосвязь между степенью инфузии и концентрацией стабильного состояния выражена в формуле:

    Css = k01 / Кл,

    где Css - концентрация стабильного состояния, k01 - скорость инфузии. Время достижения состояния стабильности концентрации зависит от вида лекарственного вещества и не зависит от скорости инфузии (если она произведена однократно и не является повторной), учитывающей только конечную концентрацию препарата.

    Все препараты имеют 3 основные кинетические характеристики (конечный или период полувыведения (Т 1/2эл), объем распределения и клиренс), которые взаимосвязаны следующим соотношением:

    Т 1 /2эл= 0,693 xVd/Кл

    Таким образом, если у препарата большой Vd, то период полувыведения и время достижения стабильного состояния концентрации будут велики (при назначении препарата путем постоянной инфузии).

    Для различных препаратов, введенных однократно без наложения действия предыдущих введений (то есть с фиксированной частотой введения), время достижения состояния стабильной концентрации различно и зависит исключительно от периода полувыведения и не является зависимой от скорости инфузии величиной. Поэтому для лекарственных препаратов, таких как тиопентал, период полувыведения которого 9-12 часов, время достижения состояния стабильной концентрации будет в 3-4 раза выше (около 30-48 часов). Анестезиолог, цель которого получить клинически эффективную концентрацию препарата в плазме за более короткий срок, должен, таким образом, модифицировать стратегию введения лекарственного вещества путем:

    - сочетания вводимой дозы с постоянной скоростью инфузии;

    - стратегии двойной инфузии, подсчитываемой по Wagner;

    1. Сочетание вводимой дозы (основанной соответственно на начальном объеме распределения, объеме распределения препарата в состоянии стабильности или объеме распределения вещества в фазу элиминации) и поддержание скорости инфузии. Назначаемая доза будет равна: Css x Vd.

    2. Режим двойной инфузии (в частности, используется в случае, когда болюсное введение препарата приводит к появлению нежелательных фармакологических побочных эффектов). Устанавливаются 2 инфузии с различной скоростью - первая - высчитывается из расчета необходимого времени действия и кинетических характеристик инфузируемого препарата, вторая - со скоростью, необходимой для достижения требуемой концентрации. При такой методике расчетная концентрация сначала завышается, затем устанавливается на должной. Этой передозировки можно избежать, удлинив по времени фазу быстрой инфузии за счет, соответственно, уменьшенной ее скорости.

    3. Комбинация одиночной болюсно введенной дозы с последующей инфузией с постоянной скоростью. Эта методика была предложена Kruger-Thiemer (1968г.), а затем модифицирована Shwiden (1981г.) в схему BET, согласно которой выполняется 3 этапа:

    - болюсной дозой (В) достигается требуемая концентрация препарата в плазме (В = V1 х Css);

    - поддержание скорости инфузии (Е), возмещающей потерю препарата за счет элиминации (Е = Кл х Css);

    - экспонентное снижение скорости инфузии (Т), необходимой для компенсации перехода препарата из крови в периферические ткани (Т = V1 х Css х k12xe-k21t).

    4. Недавно был предложен новый подход к инфузии лекарственных веществ (Riddel и соавт.,1984), согласно которому экспонентное снижение скорости доставки лекарственного препарата достигается за счет эксфузии раствора из контейнера с определенной скоростью, при этом параллельно и с такой же скоростью возмещается идентичный объем растворителя.

    В основном, концентрация лекарственного вещества в плазме находится в пределах 10% от концентрации его в стадию стабилизации, достигаемой за счет инфузии со скоростью более, чем в 3 раза превышающей время конечного полураспада. Однако многие внутривенные анестетики не являются фармакологически инертными; они оказывают влияние на сердечный выброс и регионарный кровоток, что, в свою очередь, может изменить распределение лекарственного вещества и его элиминацию вплоть до установления стадии стабилизации.

    Терапевтические концентрации лекарственных препаратов

    Воздействие на организм большинства анестетиков зависит не от их концентрации в плазме >или крови, а в гораздо большей степени от их концентрации в месте приложения - эффекторной зоне ("биофаза"). Распределение лекарственного вещества из плазмы/крови до биофазы сопряжено с определенной задержкой, которая проявляется замедлением начала клинических проявлений действия препарата. Степень потребления лекарственного вещества (константа равновесия (эквилибрации): Кэл) будет зависеть от его способности связывания с белками, жирорастворимости и регионарного церебрального кровотока. В связи с этим, такие лекарственные препараты, как тиопентал, этомидат и альфентанил, имеющие короткий период достижения полуравновесия (Т 1/2 Кэл), будут оказывать быстрое влияние на функции организма, тогда как другие, например, диазепам, фентанил и суфентанил имеют сравнительно большие по времени характеристики. Именно поэтому непозволительно назначать указанные последними препараты до оценки их ожидаемого эффекта действия, так как в связи с их применением возможны случайные передозировки.

    Факторы, влияющие на перемещение препаратов в организме

    Даже в стадии управляемой фармакокинетики существуют значительные различия среди пациентов. К примеру, даже учитывая такие показатели, как пол, возраст и вес, Maitre и соавт. (1988) обнаружили необъяснимые различия клиренса альфентанила в 48% случаев и в 33% - различия в начальном объеме его распределения.

    Для препаратов, вводимых в виде однократных болюсных доз, любое их перемещение в организме будет изменять профиль "концентрация-время". Это может привести к уменьшению времени действия препарата. Если нарушается также процесс связывания с белками, то эффект действия препарата значительно меняется по силе.

    Перемещение лекарственного вещества во время постоянной инфузии в первую очередь нарушает состояние стабильности общей концентрации препарата и вновь изменяет выраженность лекарственного ответа.

    Три основных фактора могут изменять кинетику лекарственных препаратов:

    - нарушения печеночного кровотока;

    - нарушения процесса связывания с белками.

    Концентрация белков как в плазме, так и в тканях может оказывать влияние на объем распределения и клиренс препарата. От этого также зависит пропорциональность содержания лекарственного вещества во внутрисосудистом пространстве, приводя к изменению соотношения кровь/плазма. Изменения в процессе связывания препарата с белками встречаются при изменении их концентрации во время криза гиперпротеинемии, например, альфа1-кислого гликопротеина (он повышается при воспалении, травме, хирургических вмешательствах, при пересадке почки, а также после инфаркта миокарда).

    - нарушения в процессе экстракции печенью (количество вещества, забираемого печенью из каждого объема протекающей через нее крови). Этот процесс может также изменяться при заболеваниях почек, сердца, в равной степени как и при патологии паренхимы печени.

    Факторы, влияющие на элиминацию лекарственных препаратов у пациентов во время анестезии

    а) пробные введения лекарственного препарата;

    б) доза лекарственного препарата;

    в) влияние анестезии и операции:

    - закись азота;

    - внутривенные препараты;

    - ингаляционные анестетики;

    г) интеркуррентное назначение лекарственных препаратов;

    д) возраст;

    е) наличие заболеваний;

    ж) генетический полиморфизм;

    з) этнические различия;

    Доза лекарственного препарата

    Элиминация большинства лекарственных препаратов соответствует кинетическим характеристикам метаболизма, но лишь в случае, если препарат вводится впервые либо в виде однократной инфузии. Кинетические характеристики впервые назначаемого препарата уже определены; при однократной инфузии элиминируется фиксированное количество препарата из организма за единицу времени. Примером таких препаратов являются фенитоин, алкоголь и пролонгированные инфузии тиобарбитуратов. Однако, для однократной болюсной инъекции либо короткой инфузии тиопентала характерна элиминация препарата по правилам кинетики первичного назначения.

    Почему при увеличении дозы лекарственного препарата изменяется его фармакокинетика? Есть некоторые подтверждения тому, что возникает субстратное насыщение энзимов, участвующих в метаболизме; это подобно изменению фармакологического эффекта (в зависимости от дозы), который периодически влияет на распределение препарата. Murphy и соавт. (1983) исследовали процессы элиминации фентанила у собак при увеличении дозы от 25 до 640 мкг/кг. Не было отмечено каких-либо значительных изменений клиренса и периода полувыведения. Однако, по свежим данным (Sear и соавт., 1994) обращает внимание нелинейное ускорение фармакокинетики высоких доз пропофола у собак.

    Влияние анестезии и операции

    Большинство анестетиков до клинического использования исследуются на здоровых добровольцах. Оценивается фармакокинетика, процессы перемещения препарата в организме берутся за норму. Обычно используются субнаркотические дозы и все же клинически используемые дозы многих внутривенных анестетиков могут привести к изменениям гемодинамики. Препараты, применяемые для вводного наркоза, в основном вызывают снижение сердечного выброса на 20 %, систолического артериального давления на 15-20 %, а при введении некоторых из них усиливается тахикардия. Все ингаляционные анестетики (галотан, энфлюран, изофлюран) вызывают дозозависимое угнетение сократительной способности миокарда и снижение сердечного выброса. Эти нарушения, в свою очередь, приводят к изменениям в распределении и доставке препарата к органам, которые его утилизируют.

    Lehmann и соавт. (1982) исследовали влияние анестетиков в сочетании с фентанилом в дозе 4 мкг/кг внутривенно. Оценивались 3 группы пациентов (получающих галотан, энфлюран и нейролептики в комбинации с закисью азота); в течение 60 минут определялась концентрация фентанила в плазме крови. Было отмечено, что элиминация фентанила осуществлялась быстрее в группе получавших нейролептанальгезию, чем в двух остальных.

    Mather и соавт. исследовали влияние галотана и длительной инфузии гипнотиков в комбинации с закисью азота на печеночный кровоток и системный клиренс петидина у хронически канюлированных овец. Во время анестезии было отмечено снижение печеночного кровотока на 20-45 % при параллельном уменьшении клиренса этого препарата, зависящего от скорости кровотока. Восстановление начального (100%) кровотока в печени наступало через 1,5-2 часа после окончания анестезии, клиренс к этому времени также выравнивался до преднагрузочного уровня (Selby и соавт.,1985; Mather и соавт.,1990; Runciman и соавт.,1990).

    В раздельных сериях исследований Thomson и соавт. (1986) обнаружили, что инфузии альфентанила, тиопентала и этомидата в клинически используемых дозировках не вызывают значительного снижения кровотока в печени. Однако, при максимальных дозировках (99, 823 и 318 мкг/кг/мин соответственно) происходило 15%-ное снижение печеночного кровотока. Подобные результаты были получены Lambalgan и соавт. (1982) в исследованиях на собаках : при инфузии этомидата происходило снижение кровотока в печени.

    В соответствие с тем, что в результате угнетения миокарда снижались сердечный выброс и кровоток в печени, было отмечено ухудшение внутрипеченочного клиренса при анестезии галотаном, энфлюраном в сочетании с фентанилом.

    К другим факторам, влияющим на кинетику лекарственных препаратов во время анестезии, относят применение вентиляции с постоянно положительным давлением, а также воздействие гипо- и гиперкапнии. Cartwright и соавт. (1983) сравнили кинетику фентанила (в дозах 10 и 25 мкг/кг) в условиях нормо- и гипокапнии (2,5-3,0 кРа).

    Гипокапния приводит к повышению концентрации фентанила в плазме;

    параллельно снижается (на 35 %) системный клиренс, однако объем распределения при этом меняется незначительно.

    Во время операции и в раннем послеоперационном периоде сердечный выброс и кровоток в печени могут значительно меняться, что может привести к возникновению вторичной пиковой концентрации лекарственных веществ после использования их в болюсных дозах. Это касается липофильных внутривенных препаратов (Кау и соавт., 1986).

    Влияние закиси азота на перемещение лекарственных препаратов

    Увеличение концентрации закиси азота во вдыхаемой смеси приводит к зависимому от дозы снижению сердечного выброса и, следовательно, кровотока в печени (McDermott и Stanley,1974). Таким образом, можно ожидать изменений в кинетике препаратов при назначении пациентам инфузионных методик, зависящих от кровотока, препаратов с высоким СЭ. Мы отметили такой эффект у пациентов, получавших этомидат, с целью поддержания анестезии (Sear и соавт., 1984). Концентрация этомидата в плазме во всех точках забора анализов была выше в группе получавших смесь закись азота с воздухом; у этих пациентов соответственно снижался клиренс препарата (19,5 мл/кг/мин, по сравнению с контрольной группой - 27,3 мл/кг/мин.).

    Интеркуррентно назначаемые препараты

    Кроме ингаляционных анестетиков и обычных анестезиологических средств на кровоток в печени могут оказывать влияние и другие, случайно назначаемые во время анестезии препараты; они приводят к нарушению кинетики внутривенных анестетиков. Лекарства, метаболизирующиеся с участием ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, алкоголь), повышают внутренний клиренс препаратов посредством активации цитохрома Р 450; параллельно повышается клиренс препаратов, действующих в закрытом объеме, и средств, чей клиренс не зависит от кровотока Для анестезиологов, изучающих фармакокинетику, представляют интерес исследования таких случайно назначаемых препаратов, как блокаторы бета-адренорецепторов, блокаторы гистаминовых Н-рецепторов (которые приводят к снижению кровотока в печени и внутреннего клиренса), ингибиторы кальциевых каналов (например, верапамил и нифедипин повышают кровоток в печени; с другой стороны, сочетание верапамила и дилтиазема снижает способность внутреннего метаболизма, которая оценивается по клиренсу антипирина).

    Возрастные характеристики пациента

    С возрастом возникает все больше физиологических изменений. Увеличивается соотношение жировая ткань/вес тела с 20 до 40%: это сочетается с

    уменьшением количества общей воды организма на 10-15%. Эти изменения будут приводить к повышению концентраций полярных препаратов с небольшим объемом распределения. Сердечный выброс уменьшается на 1% каждый год, начиная с 20 лет. У пожилых людей сокращается на 40-50% кровоток в печени, уменьшается клеточная масса печени.

    Изменения происходят и в почках: 35-40 % снижение клубочковой фильтрации при 1-2% ежегодном уменьшении почечного кровотока. Это приводит к снижению клиренса препаратов, которые экскретируются в неизменном виде почками.

    Вышеперечисленные возрастные изменения будут нарушать перемещение и метаболизм препаратов в организме. Объем распределения лекарственных веществ может измениться за счет нарушения процессов связывания с белками плазмы и увеличения процентного содержания жира. Последний наиболее значительно изменяет объем распределения лекарственных препаратов у женщин. У пожилых на 15-20 % снижается уровень альбуминов плазмы, при этом общий белок крови может остаться в норме.

    Исследования на экспериментальных животных обнаружили связанное с возрастом снижение оксидантной активности печени (особенно, процессов гидроксилирования и М-ацетилирования), однако процессы связывания препаратов, особенно с глюкуроновой кислотой, страдают в меньшей степени.

    Влияние возраста на клиренс и объемы распределения анестетиков у пожилых пациентов разнообразно; подтверждением тому, что не существует общих правил, служит разнонаправленное влияние возраста на фармакокинетику.

    Наличие заболеваний

    Заболевания почек, печени, сердца и легких могут затруднять применение различных препаратов во время анестезии. Изменения перемещения препаратов в организме способны повлиять на кровоток, снижать активность ферментов, участвующих в метаболизме, или изменить процессы связывания с белками плазмы и тканей.

    1. Заболевания печени

    При этих заболеваниях нарушается как печеночный кровоток (внутри- и внешнепеченочное шунтирование), так и функция клеток печени. В отношении лекарственных препаратов, зависимых от кровотока, снижение их способности связывания с белками будет незначительно влиять на системный клиренс, хотя это может привести к увеличению объема распределения препарата. Но на лекарственные вещества, действующие в ограниченном объеме, оно оказывает разнообразное влияние. Если снижена способность связывания с белками плазмы при отсутствии сколь-нибудь значительного влияния на внутренний клиренс, можно обнаружить компенсаторное падение общей концентрации препарата. Если также снижен и внутренний клиренс, то дальнейшее ухудшение связи препарата с белками приведет при неменяющейся общей концентрации препарата к развитию токсического эффекта. Увеличение свободной фракции лекарственного вещества при циррозе наблюдается у некоторых наркотиков и опиоидов: этомидат (+77,5%), диазепам (+114%), тиопентал (+83%); это не касается морфина и гексобарбитала.

    Закономерно, что при циррозе печени снижается клиренс препаратов, подвергающихся окислительному метаболизированию; влияние на препараты, метаболизм которых основан на взаимодействии с глюкуронидом, незначительно. Имеются точные сведения о том, что у пациентов с циррозом печени изменяются процессы перемещения в организме диазепама, альфентанила, петидина и гексобарбитала (Bower и соавт.,1992), что не происходит с такими препаратами, как тиопентал, фентанил, морфин, метогекситон, пропофол.

    2. Заболевания почек

    Основные изменения кинетики лекарственных веществ у больных с хроническими заболеваниями почек обусловлены нарушением процессов связывания с белками, клеточного метаболизма и элиминации препаратов.

    Существует три механизма нарушений связывания с белками: воздействие уремии и ацидоза на контактные рецепторы белков; гипоальбуминемия;

    конкурентное связывание с белками лекарственных препаратов, эндогенных субстратов и различных метаболитов, которые накапливаются при почечной недостаточности. В результате происходит значительное увеличение свободной фракции препаратов, в том числе внутривенных гипнотиков и опиоидов, тиопентала, этомидата, мидазолама, диазепама и альфентанила. Уремия незначительно влияет на метаболические процессы (окисление и глюкуронизацию),хотя может снизить эффективность гидролиза и восстановления.

    У лекарственных препаратов, элиминация которых осуществляется по экстраренальным механизмам, период полувыведения остается фактически неизменным при сниженном клиренсе креатинина. Напротив, у препаратов, которые выводятся из организма почками, при ухудшении функции почек до критического уровня креатинина возникает значительное увеличение периода полувыведения. При почечной недостаточности большинство обычно используемых внутривенных гипнотиков и опиоидов не изменяют процессов перемещения в организме. Однако, клиренс метаболитов морфина (особенно, морфин-6-глюкуронид) при уремии снижается (Sear и соавт., 1989).

    3. Заболевания сердца

    У пациентов с застойной сердечной недостаточностью снижение сердечного выброса может уменьшить клиренс препаратов с высоким СЭ (Thomson и соавт., 1973). Подобный механизм снижения клиренса лекарственных препаратов отмечен в экспериментах на животных с застойными заболеваниями печени. Benovitz и соавт. (1974) обнаружили, что у пациентов в шоке снижение клиренса хинидина присходит в значительно большей степени, чем ожидалось в эксперименте на изолированной перфузионной модели. Это подтверждает, что ишемические нарушения в печени могут привести к дальнейшему симультантному снижению внутреннего клиренса препарата. Изменения функции сердца могут также нарушить процесс связывания препаратов с белками плазмы (например, альфа1-кислым гликопротеином), состояние рН крови и тканей и привести к образованию эндогенных ингибиторов связывания.

    Полиморфизм

    Хорошо исследованы разнообразные пути ацетилирования и гидролиза;

    совсем недавно были проведены широкие исследования полиморфизма процессов окисления. Существует 4 главные группы цитохромов Р 450, каждая из которых кодируется отдельным геном, гомозиготность при этом составляет > 40 % (цитохром Р 450 IA; Р 450 IID6; Р 450 11Е1; Р 450 HIA). IID6 отвечает за окисление спартеина и десбризоквина и является ферментом бимодального типа (быстрого и медленного действия). Многие из лекарственных препаратов являются субстратом фермента IIIA (циклоспорин, эритромицин, мидазолам, нифедипин), действующего с однозначной быстрой активностью, хотя в отношение мидазолама были обнаружены и медленные метаболизаторы

    Литература

    1. Baker MT, Chadam MV, Ronnenberg WC (1993) Inhibitory effects of propofol on cytochrome P450 activities in rat hepatic microsomes. Anesthesia and Analgesia 76, 817-821

    2. Bartkowski RR, Goldberg ME, Huffnagle S, Epstein RH (1993) Sufentanil disposition. Is it affected by erythromycin administration? Anesthesiology 78, 260-265

    3. Bartkowski RR, Goldberg ME, Larijani GE, Boerner T (1989) Inhibition of alfentanil metabolism by erythromycin. Clinical Pharmacology and Therapeutics 46, 99-102

    4. Benowitz N, Forsyth RP, Melmon ML, Rowland M (1974) Lidocaine disposition kinetics in monkeys and man. II: Effect of hemorrhage and sympathomimetic drug administration. Clinical Pharmacology and Therapeutics 16, 99-109

    5. Bower S, Sear JW, Roy RC, Carter RF (1992) Effects of different hepatic pathologies t on disposition of alfentanil in anaesthetized patients. British Journal of Anaesthesia 68, 462-465

    6. Cartwright P, Prys-Roberts C, Gill K, Dye A, Stafford M, Gray A (1983) Ventilatory depression related to plasma fentanyl concentrations during and after anesthesia in humans. Anesthesia and Analgesia 62, 966-974

    7. Gordon L, Wood AJJ, Wood M (1985) Acute effects of halothane on drug distribution in the dog. Anesthesia and Analgesia 64, 219

    8. Harper KW, Lowry KG, Elliot P, Collier PS, Halliday NJ, Dundee JW (1985) Age and nature of operation influence the pharmacokinetics of midazolam. British Journal of Anaesthesia 57, 866-871

    9. Janicki PJK, James MFM, Erskine WAR (1992) Propofol inhibits enzymatic degradation

    of alfentanil and sufentanil by isolated liver microsomes in vitro. British Journal of

    Anaesthesia 68, 311-312 Ю.Кау NH, Sear JW, Uppington J, Cockshott ID, Douglas EJ (1986) Disposition of

    propofol in patients undergoing surgery: a comparison in men and women. British

    Journal of Anaesthesia 58, 1075-1079

    11-Kruger-Thiemer E (1968) Continuous intravenous infusion and multicompartment accumulation. European Journal of Pharmacology 4, 317-324

    12-Lehmann KA, Weski C, Hunger L, Heinrich C, Daub С (1982) Biotransformation von fentanyl. II Akute arzneimittel interaktionen untersuchungen bei ratte und mensch. Der Anaesthesist 31, 221-227

    13.Maitre PO, Vozeh S, Heykants J, Thomson DA, Stanski DR (1987) Population pharmacokinetics of alfentanil: The average dose-plasma concentration relationship and interindividual varia.bility in patients. Anesthesiology 66, 3 - 12 j

    14.McDermott RW, Stanley TH (1974) The cardiovascular effects of low concentrations of nitrous oxide during morphine anesthesia. Anesthesiology 41, 89-91

    15.Mather LE, Selby DG, Runciman WB (1990) Effects of propofol and thiopentone anaesthesia on the regional kinetics of pethidine in sheep. British Journal of Anaesthesia 65, 365-372

    16.Murphy MR, Hug CC jr., McClain DA (1983) Dose-independent pharmacokinetics

    of fentanyl. Anesthesiology 59, 537-540 17.0lkkola KT, Aranko K, Luurila H, Hiller A, Saarnivaara L, Himburg J-J, Neuvonen PJ

    (1993) A potentially hazardous interaction between erythromycin and midazolam.

    Clinical Pharmacology and Therapeutics 53, 298-305 18-Olkkola KT, Backman JT, Neuvonen PJ (1994) Midazolam should be avoided in

    patients receiving the systemic antimycotics ketoconazole or itraconazole.

    Clinical Pharmacology and Therapeutics 55, 481-485

    19.Reilly CS, Wood AJJ, Koshakji RP, Wood M (1985a) The effect of halothane on drug disposition: contribution of changes in intrinsic drug metabolising capacity and hepatic blood flow. Anesthesiology 63, 70-76

    20.Reilly CS, Wood AJJ, Koshakji RP, Wood M (1985b) The effect of fentanyl-anesthesia on drug disposition. Anesthesiology 63, A280

    21.Reilly CS, Wood AJJ, Koshakji RP, Wood M (1986) Effect of enflurane anaesthesia on drug disposition in the dog. British Journal of Anaesthesia 58, 802p

    22.Riddell JG, McAllister CB, Wilkinson GR, Wood AJJ, Roden DM (1984) A new method for constant drug plasma concentrations: application to lidocaine. Annals of Internal Medicine 100, 25-28

    23.Runciman WB, Mather LE, Selby DG (1990) Cardiovascular effects of propofol and of

    thiopentone anaesthesia in the sheep. British Journal of Anaesthesia 65, 353-359 24.Schwilden H (1981) A general method for calculating the dosage scheme in linear

    pharmacokinetics. European Journal of Clinical Pharmacology 20, 379-386 25.Sear JW, Diedericks J, Foex P (1994) Continuous infusions of propofol administered

    to dogs: effects on ICG and propofol disposition. British Journal of Anaesthesia 72,

    451-455 26.Sear JW, Hand CW, Moore RA, McQuay HJ (1989) Studies on morphine disposition:

    influence of renal failure on the kinetics of morphine and its metabolites. British

    Journal of Anaesthesia 62, 28-32 27.Sear JW, Walters FJM, Wilkins DG, Willatts SM (1984) Etomidate by infusion for

    neuroanaesthesia: kinetic and dynamic interactions with nitrous oxide. Anaesthesia

    39, 12-18 28.Selby DG, llsley A, Runciman W, Mather L (1985) Magnitude and duration of

    depression of drug clearance from halothane anaesthesia in the sheep. Canadian

    Anaesthesists Society Journal 32, s98-99

    29.Thomson IA, Fitch W, Hughes RL, Campbell D, Watson R (1986) Effects of certain i\/. anaesthetics on liver blood flow and hepatic oxygen consumption in the greyhound. British Journal of Anaesthesia 58, 69-80

    30.Thomson IA, Hughes RL, Fitch W, Campbell D (1982) Effects of nitrous oxide on liver

    haemodynamics and oxygen consumption in the greyhound. Anaesthesia 37, 548-553 31 .Thomson PD, Melmon KL, Richardson JA, Cohn K, Steinbrunn W, Cudihee R,

    Rowland M (1973) Lidocaine pharmacokinetics in advanced heart failure, liver

    disease and renal failure in humans. Annals of Internal Medicine 78, 499-508 32.Van Lambalgan AA, Bronsveld W, van der Bos GC, Thijs LG, Teule GJJ (1982)

    Cardiovascular and biochemical changes in dogs during etomidate-nitrous oxide

    anaesthesia. Cardiovascular Research 16, 599-606

    ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ

    Дж. Александер (Бристоль, Великобритания)

    Словарь

    Аллодиния = боль в ответ на стимулы, которые в норме не вызывают боли.

    АМПК = амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-проприоновая кислота -признанный лиганд каналов, связанных с рецепторами, которые in vivo реагируют на аминокислоты, вызывающие процесс возбуждения (например, глютамат), выражающийся в быстром и преходящем входе натрия в клетку.

    Цикло-оксигеназа = простагландин синтетаза = простагландин сннтаза = ПГНС (простагландин Hg синтаза): ферментная система, с участием которой из арахидоновой кислоты формируются промежуточные простаноиды, такие как простагландин G и Н, а затем простагландины Е, F, 1 и тромбоксаны.

    ГАМК = гамма-амино масляная кислота, которая действует на два (как минимум) типа рецепторов: ГАМК А - рецептор, связанный с ионами хлора, и ГАМК В - рецептор, угнетающий аденилилциклазу.

    Гиперпатия = болевой синдром, характеризующийся усилением реакции на болевые стимулы, особенно при их повторении.

    NMDA = М-метил-О-аспартат - лиганд каналов, связанных с рецептором.

    НПВП = нестероидные противовоспалительные препараты - анальгетики, действующие путем ингибиции циклооксигеназы.

    Серотонин = 5-гидрокситриптамин.

    8R 15S diHETE = 8-Rectus-15-Sinister дигидроэйкосатетраеновая кислота -продукт метаболизма липооксигеназы в лейкоцитах, вызывающая лейкоцитоз, гиперальгезию и т.д.

    Использование лекарств является одним из компонентов купирования боли, что имеет широкое распространение и эффективно почти при всех ее видах. К средствам, наиболее часто применяемым для купирования боли, относятся местные анестетики, опиоиды и ингибиторы циклооксигеназы. В большинстве случаев использование этих препаратов отдельно или в комбинации является эффективным при лечении как хронической, так и острой боли. В то же время, применение обезболивающих средств ограничивается вероятностью побочных эффектов, потери функции или недостаточной эффективности при патологии нервной системы. Выбор препаратов может изменяться в зависимости от изменения восприятия боли, ноцицепции, повреждения тканей или нейрональной активности.

    Болевая или потенциально болевая стимуляция действует на рецепторы, которые передают сигнал в задний рог спинного мозга по миелинизированным А-сигма или "немиелинизированным" С-волокнам. Передача стимулов по А-сигма волокнам осуществляется в задних рогах спинного мозга по олигосинаптмческому спиноталамическому тракту к соматосенсорной коре. Ноцицептивная стимуляция С-волокон передается в задний рог и затем, пройдя по мультисинаптическому спиноретикулярному пути, широко проецируется в головном мозге. Эта широкая проекция обеспечивает характеристику боли, эмоциональное восприятие, ассоциации и автономные реакции на "боль", но не отвечает за локализацию боли. Сигналы от обеих систем передачи могут идти к нейронам моста и среднего мозга, которые вызывают нисходящую ингибицию боли. Боль может быть усилена или ослаблена активацией "высших" центров беспокойством, усталостью, депрессией или развлечениями, возбуждением, комфортом и отдыхом.

    Ноцицепция формируется периферическими ноцицепторами при повреждении тканей посредством высвобождения брадикинина, гистамина, серотонина (5ГТ), аденозина и фосфолипидов. Фосфолипиды расщепляются фосфолипазами до арахидоновой кислоты, а затем при участии циклооксигеназы (простагландин-синтазы) и липооксигеназы образуют простагландины м лейкотриены. Простагландины е-|, Е^, І2 и лейкотриен 84 снижают порог ноцицепции, а также потенцируют альгогенный эффект брадикинина и гистамина. Брадикинин и другие цитокины стимулируют миграцию лейкоцитов и синтез простагландинов. Простагландиновая, серотониновая и аденозиновая альгезия формируется через рецептор-активированные G-белки и повышение внутриклеточной циклической АМФ. Лейкотриен В4 действует путем активации нейтрофилов и моноцитов и медиации другого лейкотриена 15S НЕТЕ. Субстанция Р, выбрасываемая из периферических терминалей афферентных волокон, может стимулировать нерв прямо или опосредованно, например, через симпатические постганглионарные нейроны (Levine and Taiwo, 1994).

    В центральной терминали начального афферентного нейрона С-волокна в заднем роге спинного мозга происходит выброс возбуждающих аминокислот (глутамат) и пептидов (субстанция Р) в результате нейрональной трансмиссии Уровень выброса трансмиттеров увеличивается при увеличении стимуляции аксона. Глутамат взаимодействует с АМПК и NMDA-рецепторами, а субстанция Р реагирует с нейрокинин-1 -рецепторами постсинаптической мембраны. Активация АМПК-рецепторов вызывает генерацию быстрого и непродолжительного постсинаптического потенциала возбуждения (ПСПВ) длительностью примерно 30 мсек, при этом деполяризация мембраны также перемещает магний из каналов NMDA-рецепторов, тем самым значительно увеличивая вход катионов. ПСПВ может длиться несколько секунд и поддерживаться в результате еще более продолжительных изменений в содержании внутриклеточного кальция и инозитол трифосфата, высвобожденного в результате взаимодействия субстанции Р и нейрокининовых рецепторов. Таким образом, возникнув на несколько секунд постсинаптическая деполяризация может поддерживаться при более низком уровне стимуляции и более длительное время. Этот процесс известен под названием "взвинчивание".

    Выброс нейротрансмиттеров вызывается активацией нейрокининовых рецепторов в пресинаптических терминалях. Такие нейротрансмиттеры, как опиоиды, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), норадреналин, аденозин, серотонин, допамин и соматостатин взаимодействуют с одной из групп рецепторов, связанных с ингибиторными G-белками (0|/о-рецепторы). Сродство к рецептору может угнетать аденилилциклазу, снижать вход кальция и/или увеличивать проводимость для ионов калия. Это, в свою очередь, угнетает выброс возбуждающих трансмиттеров, а увеличенный отток калия гиперполяризует (и стабилизирует) постсинаптическую мембрану. Исследованиями было доказано, что сродство к 5НТ-1 и 5НТ-2 рецепторам может быть как угнетающим, так и способствующим проведению боли. Эти нейротрансмиттеры высвобождаются из сегментарных или нисходящих волокон. В постсинаптической мембране также находятся каналы ионов хлора. Увеличенная проводимость для хлора в результате действия ГАМК (канал ГАМК-А) стабилизирует мембрану до уровня, близкого к значению потенциала покоя.

    Нейропатическая боль

    Нейропатическая боль представляет собой еще один вид боли, который возникает при поражении нервной системы в результате диссеминированного склероза, частичного повреждения нерва или его длительного натяжения мли компрессии. "Поведение" боли в данных условиях может быть смоделировано у крыс путем перевязки седалищного нерва, частичного разрушения проксимальных нервных волокон или путем интратекального введения антагониста глицина -стрихнина. В данных условиях наблюдается ненормальное восприятие температурных раздражителей, ненормальная задержка и сохранение чувствительности после устранения действия раздражителя и ненормальное восприятие и интерпретация неболевых стимулов.

    Общие анальгетики

    Этот термин относится к группе препаратов, которая угнетает ноцицепцию и снижает боль, не оказывая при этом значительного влияния на восприятие других видов чувствительности и двигательную функцию. Например, несмотря на то, что опиоидные рецепторы есть в составе мотонейронов переднего рога спинного мозга и в высоких дозах опиоиды могут привести к ригидности мышц, в большинстве случаев эффективное обезболивание можно обеспечить без влияния на функцию мышц и, особенно при использовании новых видов опиоидов, без клинически выраженного угнетения сознания.

    Опиоиды подавляют восприятие боли центрально - в головном и спинном мозге и периферически - при наличии воспаления. Хотя опиоидные рецепторы имеются во многих органах человека, в основном изучалось их действие на область вокруг Сильвиего водопровода в среднем мозге и задний рог спинного мозга. Большинство исследований было проведено на экспериментальных животных, преимущественно на крысах, но попытки использовать эффекты, полученные на одном виде животных, для того, чтобы понять их значение у других видов, являются ошибочными.

    Опиоиды взаимодействуют с тремя видами рецепторов - мю, сигма и каппа (возможно существование многих подтипов). Мю и каппа рецепторы являются типичными представителями Gi/o-рецепторов. Они увеличивают выход калия, снижают вход кальция и угнетают аденилилциклазу, а также уменьшают выброс нейротрансмиттеров и гиперполяризуют постсинаптическую мембрану, что в свою очередь снижает ее возбудимость. Агонисты каппа-рецепторов угнетают аденилилциклазу и влияют на проводимость кальция (очень редко калия), увеличивают содержание циклического гуанил монофосфата путем высвобождения оксида азота (Boughton-Smith, 1994; Ren и Rauda, 1992, Кат и Govender, 1994). Агонисты мю- и сигма-рецепторов купируют боль, вызванную высокой температурой, механическими и химическими повреждениями, каппа-агонисты более селективны к боли в результате механической стимуляции. Они приводят к большей сомноленции и дисфории, чем мю- и сигма-агонисты, но, возможно, вызывают меньшее угнетение дыхания (Leighton и соавт., 1988). Большинство эффективных и широко применяемых опиоидных анальгетиков являются селективными мю-агонистами, однако новые непептидные сигма-агонисты (например, спирадолин) могут оказаться важными для клиники, т.к. их значительный сигма-агонизм несет в себе определенные преимущества в плане снижения зависимости и устойчивости к опиоидам.

    К отрицательным свойствам агонистов мю- и сигма-рецепторов, таким как морфин, петидин, кодеин, метадон и фентанил, относятся сомноленция, запоры, угнетение дыхания и сердечнососудистой системы. Пролонгированное время прохождения по желудочно-кишечному тракту, особенно в желудке, обусловлено сниженной перистальтикой (после первоначального увеличения в тонком кишечнике) и секрецией или повышенной резорбцией жидкости. Депрессия дыхания возникает вследствие снижения чувствительности "дыхательных нейронов" к углекислому газу, сомноленции и нарушения ритма вентиляции, что выражается в появлении длительных периодов апноэ.

    Все клинически известные мощные опиоидные агонисты могут приводить к определенной мере физической устойчивости (резистентности, тахифилаксии) и психической зависимости. Эффект устойчивости (в результате отсоединения от рецепторов G-белков) представляет собой увеличение эквианальгетической дозы препарата для достижения максимального эффекта. Длительное использование мю-опиоидов может увеличить чувствительность пациента к действию сигма-агонистов (Gouarderes и соавт., 1993). Было продемонстрировано, что местные анестетики, альфа-2- и 5НТ-агонисты потенциируют действие мю-опиоидов, особенно в случаях лечения хронической боли, когда вполне вероятно появление устойчивости

    Моноаминовые анальгетики

    Опиоиды при их введении в вещество мозга около Сильвиевого водопровода или желудочков вызывают нисходящую ингибицию в результате стимуляции клеток, чьи длинные волокна заканчиваются в заднем роге спинного мозга или клеток, вырабатывающих 5-гидрокситриптамин. Это угнетает ноцицепцию либо путем стимуляции интернейронов, высвобождающих энкефалин, либо путем гиперполяризации постсинаптической мембраны Нейрональная реорганизация серотонина повышается как при болевых состояниях, так и при введениии морфина, и 5НТ-антагонисты могут частично ослаблять морфиновую анальгезию.

    Агонисты альфа-2-рецепторов, такие как клонидин, могут потенцировать действие морфина при купировании острой боли и потенцировать или замещать морфин при лечении хронических болевых состояний. Клонидин, кроме того, вызывает седацию и гипотонию

    Антагонисты NMDA

    Считается, что активация NMDA-рецепторов ответственна за гиперальгезию ("взвинчивание") и некоторые изменения при нейропатиях. Некоторые мощные NMDA-антагонисты, такие как дизоклопин (МК801) могут предотвратить подобные изменения и быть синергистами малых доз опиоидов. Тем не менее, NMDA задействован в других нейрональных системах, например, обеспечивающих память, и дизоклопин может быть нейротоксичным. Кетамин - другой NMDA блокатор -может быть эффективным при лечении нейропатической боли, устойчивой к применению опиоидов, но он обладает психомиметическими эффектами. Декстрометорфан является правовращающим изомером аналога кодеина леворфанола, не обладает клинически значимым отрицательным действием на моторику пищеварительного тракта, дыхательную систему и не приводит к пристрастию. Он тоже представляет собой антагонист NMDA и может быть эффективен при лечении гиперальгезии и спонтанной боли при нейропатиях (Таї и Bennett, 1993).

    Местные анестетики и антиконвульсанты

    Местные анестетики могут полностью блокировать чувствительность, включая острую и тупую боль, двигательные и автономные функции. Препарат вводят местно или регионарно. При системном введении в малых концентрациях некоторые местные анестетики, например, лидокаин, могут быть эффективными при лечении почти не купирующейся боли при сдавлении или повреждении нерва.

    На процесс проведения импульсов по нервному стволу влияют вольтаж-зависимое открытие натриевых каналов, деполяризация и реполяризация мембраны и сопутствующее изменение в конформации самих каналов. Канал может находиться в трех состояниях: (1) "отдыха" или "закрытия", при котором мембрана может быть деполяризована, (2) "открытия", при котором происходит вход натрия и (3) "инактивации", при котором канал не открыт, но готов открыться. Последнее состояние наступает после фазы открытия натриевых каналов и означает повышенную готовность к действию. Для деполяризации мембраны необходимо открытие более, чем одного канала, если стимуляция происходит медленно и достаточно слабо, натриевые каналы будут находиться преимущественно в инактивированном состоянии без деполяризации мембраны и будут устойчивы к деполяризации.

    Местные анестетики, такие как лидокаин, при нормальном рН ткани могут быть представлены как в ионизированной форме, так и в неионизированной. Проводниковая блокада является результатом диффузии анестетика внутрь клетки и связывания его с натриевыми каналами, когда они открыты. Если препарат находится в несвязанном состоянии, он может покинуть канал через открытые ворота либо путем диффузии через клеточную мембрану, находясь в ионизированном состоянии. Связывание препарата с натриевым каналом, находящимся в инактивированном состоянии, сильнее и длится дольше, что пролонгирует состояние инактивации. Лидокаин очень быстро может входить и связываться с часто открывающимися каналами, участвующими в передаче ноцицепции. Ввиду более частого открытия этих каналов, связывание лидокаина происходит преимущественно с ними и гораздо меньше в клетках путей, принимающих участие в передаче тактильных и двигательных стимулов.

    Для купирования боли лидокаин может вводиться в виде инфузии, внутривенных, подкожных инъекций и другими путями. Мексилитин - препарат, действующий подобным образом, может применяться per os.

    Карбамазепин является представителем группы антиконвульсантов и особенно эффективен при лечении тоникоклонических судорог, а также невралгии тройничного нерва и диабетической нейропатической невралгии. Он также связывается с натриевыми каналами и увеличивает продолжительность состояния инактивации (MacDonald, 1989).

    Другие антиконвульсанты, которые применяются при лечении боли. действуют путем увеличения проводимости хлоридных каналов. К ним относятся барбитураты и другие внутривенные анестетики, ГАМК-А агонисты и ко-агонисты, например, бензодиазепины. Потенциал ионов хлора сходен с потенциалом покоя клеточной мембраны нервного волокна. Любое изменение мембранного потенциала, например, при деполяризации, приводит в движение ионы хлора.

    Методы введения

    Ввиду того, что наиболее часто применяемые анальгетики относительно специфичны к путям, проводящим ноцицептивную стимуляцию, их обычно вводят системно - орально, ректально или в виде иньекций. Недавно было предложено трансдермальное или трансназальное введение, в частности, фентанила, что явилось удобным парентеральным методом при обеспечении длительного и небольшого по длительности обезболивания. Спинальное введение опиоидов или клонидина приводит к созданию высокой концентрации препарата в месте введения (заднем роге спинного мозга), что приводит к обеспечению достаточной анальгезии без сопутствующего развития угнетения дыхания и гипотонии. Открытие периферических опиоидных рецепторов при наличии воспаления привело к успешному применению небольших доз морфина при внутрисуставном введении (Stein, 1993). Использование приборов для обеспечения обезболивания под контролем пациента привело к увеличению доступности опиоидной анальгезии для купирования как острой, так и хронической боли. Применение анальгезии под управлением больного показало, что уровень обезболивания связан не только с количеством введенного препарата (Owen и соавт., 1990).

    Синергизм

    Ноцицепция - это процесс многих взаимодействий. Анальгетики, в свою очередь, также могут обладать синергизмом. В любой системе, если два вещества проявляют одинаковый эффект путем различных механизмов или действуют на разные рецепторы, эффект этих препаратов, введенных в пропорциональных дозах, может быть сильнее (синергичнее), чем при использовании одного средства, особенно если каждый из них активирует большое число доступных рецепторов. Если препараты действуют на один рецептор, они проявляют только дополняющий эффект.

    Опиоиды действуют намного мощнее при введении в желудочки головного мозга, чем при нанесении на поверхность спинного, а их действие в головном и спинном мозге потенцирует друг друга. Они воздействуют на средний и продолговатый мозг, стимулируя нисходящую ингибицию, угнетают выброс трансмиттеров в пресинаптической мембране и стабилизируют постсинаптическую мембрану. Таким образом, опиоиды зарекомендовали себя самыми эффективными препаратами при лечении многих видов боли в сравнении с другими классами лекарственных веществ. Многочисленными исследованиями доказано, что действие опиоидов может быть потенцировано клонидином, амитриптилином и местными анестетиками. Эффект местных анестетиков продлевается и усиливается при добавлении опиоидов и/или клонидина.

    Трамадол - препарат, имеющий два изомера: правовращающий энантомер является слабым опиоидом и стимулирует выброс 5ГТ; левовращающий энантомер угнетает пресинаптический забор 5ГТ и норадреналина. Эти два изомера демонстрируют синергизм (Besson и Vickres, 1994).

    Ингибиторы циклооксигеназы

    Гиперальгезия, вызванная повреждением тканей и воспалением, может быть облегчена применением ингибиторов циклооксигеназы. В общем, они являются противовоспалительными препаратами и могут купировать боль при воспалении, хотя одно из этих действий может доминировать. Исключение составляет парацетамол (ацетаминофен), который угнетает циклооксигеназу в центральной нервной системе и является антипиретиком, не обладая никакой противовоспалительной активностью. Противоспалительное и анальгетическое действие точно не коррелирует с уровнем ингибиции циклооксигеназы. Существует две принципиальные причины: во-первых, НПВП могут влиять на боль при помощи механизмов, отличных от ингибиции циклооксигеназы и, во-вторых, существует, как минимум, два типа периферической оксигеназы. Некоторые НПВП, такие как азапропазон, абсорбируют свободные радикалы кислорода, другие угнетают цитокины, такие как интерлейкин-1. Некоторые, например, кетопрофен и напроксен снижают выброс лизосомальных ферментов. Диклофенак угнетает выброс арахидоновой кислоты, что предотвращает ее переход в триглицериды (Ки и соавт., 1986). Существует две циклооксигеназы - циклооксигеназа-1, которая постоянно присутствует в различных органах и тканях и ответственна за защиту слизистой желудочнокишечного тракта, почечный кровоток, гемостаз и т.д., и циклооксигеназа-2, которая появляется в значительных количествах в местах повреждения ткани и воспаления. Большинство НПВП селективны для первой, но 6-МНА (метаболит набуметона), кеторолак и этодолак обладают одинокавой селективностью для обоих ферментов (Smith, Kline и Beacham, неопубликованные данные). К сожалению, угнетение циклооксигеназы-1 кеторолаком может быть довольно мощным, поэтому сохраняется необходимость в дальнейшем поиске более сективных препаратов.

    В этом небольшом обзоре многое было опущено. Не были упомянуты ингибиторы выброса субстанции Р, например, капсацин, другие ингибиторные

    пептиды и их аналоги, такие как аналоги соматостатина, пептид, связанный с геном синтеза кальцитонина или антагонисты холецистокинина, брадикинина и синтетазы оксида азота. Терапия боли в настоящее время ориентируется на ингибицию ферментов и рецепторов, стимулируемых травмой и болью, без сопутствующего влияния на другие механизмы. Совершенствование представлений о патофизиологии неноцицептивной боли привело к лучшему пониманию вопросов об эффективности препаратов при различных видах боли. Фармакология средств лечения боли находится в начальной стадии развития.

    Таблица"!. Эффективность препаратов при различных видах боли

     

     

    Боль при воздействии повреждающих стимулов Боль при воспалении Нейрогенная боль и гиперчувстви-тельность Нейрогенная боль и аллодиния
    Мю/сигма-опиоиды ++ ++ + +/-
    Каппа-опиоиды +/- +  

     

     

     

    Альфа-2-агонисты ++ ++ +  

     

    5НТ-антагонисты +/++  

     

     

     

     

     

    ГАМК-А-антагонисты  

     

     

     

    ++  

     

    ГАМК-В-антагонисты +  

     

    ++ +
    НПВП  

     

    +  

     

     

     

    NMDA-антагонисты  

     

     

     

    ++ ++

     

    Литература

    1. Textbook of Pain 3rd Edition. Editors: Patrick D. Wall and Ronald Melzack, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1994; 1524 pages

    2. Pharmacological Approaches to the Treatment of Chronic Pain: New Concepts and Critical Issues. Progress in Pain Research and Management Volume 1. Editors:

    Howard L. Fields and John C. Liebeskind, IASP Press, Seattle, 1994; 312 pages

    3. Postoperative Pain Control, J.I.Alexander and R.G. Hill, Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1987, 272 pages

    4. Prescribers' Journal; Volume 33, number 6, 1993; 48 pages

    5. Pain Reviews; Volume 1, number 1, 1994:76 pages

    6. Besson J-M and Vickers MD (eds) Tramadol analgesia: Synergy in research and therapy. Drugs, 1994; 47 (SuppI 1): 1 - 46

    7. Boughton-Smith NK, Pathological and therapeutic implications for nitric oxide in inflammatory bowel disease. J. Roy Soc Med. 1994; 87 (б): 312-3

    8. Butterworth JF, Strichartz GR. Molecular mechanisms of local anaesthesia: a review. Anesthesiology 1990; 72: 711-34

    9. Gouarderes С, Jhamandas К, Cridland R, Gros J, Quirion R, Zajac JM. Opioid and substance P receptor .adaptations in the rat spinal cord following sub-chronic intrathecal treatment with morphine and naloxone. Neuroscience 1993; 54:799-807

    10.Кат РСА and Govender G. Nitric oxide: basic science and clinical applications. Anaesthesia 1994; 49: 515-21.

    11.Ku EC, Lee W, Kothari HV, Scholer DW. Effect of diclofenac sodium on the arachidonic acid cascade. Am J. Med. 1986; 80 (suppi 48): 18-23.

    12.Leighton GE, Hill RG, Hughes J. Intrathecal injection of a k- opioid agonist produces hyperalgesia in the guinea pig. Eur J Pharmacol 1988; 157: 241-2

    13.Levine J and Taiwo Y. Inflammatory pain. In Textbook of Pain 3rd Edition. Editors:

    Patrick D. Wall and Ronald Melzack, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1994 14-MacDonald RL, Carbamazepine. Mechanisms of action in Antiepileptic Drugs. Third

    edition, eds R. Levy, R. Mattson, B. Meldrum, J.K. Pendry and F.E. Dreifuss. Raven

    Press, New York, 1989 1 S.Max MB., Antidepressants as analgesics, in Progress in Pain Research and

    Management Vol 1, eds. H.L. Fields and John C. Liebeskind. IASP Press, Seattle

    1994. pp229-Z46 16.0wen H., Kluger MT, and Plummer JL. Variables of patient-controlled analgesia. 4: the

    relevance of bolus size to supplement a background a background infusion.

    Anaesthesia 1990: 45:619-22

    17.Ren К. and Ruda MA. Nitric oxide: a role in neurotransmission or neuronal toxicity. IASP Newsletter March/April 1992 pp 2-4

    18.Tal M, and Bennett GJ. Dextrophan relieves neuropathic heat-evoked hyperalgesia in

    the rat. Neurosci. Lett., 1993, 151: 107-10 19.Stein С. Peripheral mechanisms of opioid analgesia. Anesth Analg, 1993; 76: 182-191

    Vane J. Towards a better aspirin. Nature, 1994; 367: 215-6

    НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Дж.Варрасси, А.Пироли (Л'Аквила, Италия)

    В последние годы предметом клинических и научных поисков стало лечение послеоперационной боли. Почти все пациенты в послеоперационном периоде испытывают боль выраженной интенсивности, которая либо не купируются, либо коррегируется недостаточно (1).

    Этому существует много объяснений: недостаточное знание патофизиологических механизмов возникновения острой боли, а также фармакодинамических и фармакокинетических свойств анальгетиков. Более того, принято считать, что послеоперационная боль - это неизбежное естественное следствие хирургической травмы. Даже сейчас, при наличии многих эффективных анальгетиков, лечение послеоперационной боли бывает неадекватным. С другой стороны, гораздо сложнее разработать примерную схему терапевтических алгоритмов лечения послеоперационной боли, которая должна учитывать различие индивидуальных характеристик пациентов, вид оперативного вмешательства, методику анестезии, возможности медицинского персонала и другие.

    В настоящее время все больше внимания стали уделять роли НПВП (нестероидным противовоспалительным препаратам) в лечении послеоперационной боли. В отношении побочных эффектов они более выгодны по сравнению с опиоидными анальгетиками. НПВП оказывают благоприятный эффект методом монотерапии в ортопедии, челюстно-лицевой хирургии и при стоматологических вмешательствах (2-5). Методом монотерапии, либо в сочетании с опиоидами, они дают хорошие клинические результаты в коррекции боли после абдоминальных операций (6-7).

    Механизмы анальгезии НПВП изучены далеко неполностью. Однако достоверно известно, что они способны тормозить активность фермента циклооксигеназы, в результате чего подавляется выработка простагландинов.

    Удалось показать, что метаболиты арахидоновой кислоты участвуют в механизме поддержания боли и гиперальгезии, связанной с воспалительными процессами, поэтому наиболее благоприятны в клиническом использовании препараты, способные блокировать продукцию этих метаболитов.

    Подобный эффект возникает при назначении некоторых НПВП, которые с участием системы аденилатциклазы и посредством подавления активности фосфодиэстеразы (8) приводят к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. Вероятно, вследствие повышения внутриклеточной концентрации цАМФ стабилизируются мембраны полиморфноядерных клеток, в результате этого снижается выброс ферментов, участвующих в воспалительных процессах, и, как следствие, в механизме возникновения боли. Наряду с периферическими эффектами НПВП необходимо принимать во внимание, что они могут играть важную роль, оказывая центральное действие, хотя в механизме анальгезии центральное действие НПВП пока недостаточно понятно (9).

    В последних исследованиях был отмечен важный факт возникновения нарушений электрической активности центральной нервной системы в результате воздействия на нее афферентной импульсации с первичного ноцицептивного нейрона, а также сохранение при этом постоянной боли (10) Это заставляет считать необходимым обязательное исключение послеоперационной боли, как источника указанных изменений.

    Назначение НПВП до операции позволяет значительно подавить возникновение послеоперационной боли, а также снизить нейрогуморальную стрессовую реакцию на операционную травму (11).

    В заключение нужно отметить, что анальгетики, обладающие противовоспалительными свойствами, эффективны в лечении легкой и умеренной послеоперационной боли. В лечении интенсивных болей наиболее благоприятно использование сочетаний НПВП с опиоидными анальгетиками. Такая комбинация имеет два важных преимущества: 1) при снижении дозы наркотического анальгетика его обезболивающий эффект сохраняется на прежнем уровне при подключении НПВП, 2) уменьшение побочных эффектов (12).

    Литература

    1. Cohen FL: Postsurgical pain relief: patient's status and nurses' medication choises. Pain, 9: 265-274, 1980

    2. Nissen I, Jensen KA, Ohrtrom JK Indomethacin in the management of postoperative pain. BrJ Anaesth, 69: 304-306, 1992

    3. Monteus M: A significant decrease of narcotic drug dosage after orthopedic surgery. A double-blind study with naproxen. Acta Orthoped Bel, 48: 900-902, 1982

    4. Markopulos A, Kanakis P, Mantzaritsirigoti L, Karayianni G: Diclofenac sodium in maxillo-facial surgery and oral pathology. Postgrad Doc, 135: 30-33, 1985

    5. Forbes JA, Keller CK, Smith JW Analgesic effect of naproxen sodium, codeine, a naproxen-combination and aspirine on the postoperative pain of oral surgery. Pharmacotherapy, 6: 211- 218, 1986

    6. Reasbeck PG, Rice ML, Reasbeck JC: Double blind controlled trial of indomethacin as an adjunct to narcotic analgesia after major abdominal surgery. Lancet, 2: 115-118, 1982

    7. Dahl JB, Kehlet H: Non steroidal anti-inflammatory drugs, rational for use in severe postoperative pain. BrJ Anaesth.66: 703-712, 1991

    8. Weiss В, Halt WN: Selective cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors as potential therapeutic agents. Ann Rev Pharm Toxicol, 17: 441-447, 1977

    9. Jurna I, Bruna Y: Central effect of non-steroidal anti-inflammatory agents, indomethacin, ibuprofene and diclofenac determined in С fibre-evoked activity in single neurones of the rat thalamus. Pain, 41:71,1990

    10.Coock AJ, Woolf CJ, Wall PD, Me Mahon SB: Expansion of coutaneous receptive fields of dorsal horn neurones following C-primary afferent fibre inputs. Nature, 325:

    151-153, 1987

    11.Varrassi G, Panella L, Piroli A, Marinangeli F, Varrassi S, Wolman I, Niv D: The effect of perioperative ketorolac infusion on postoperative pain and endocrine-metabolic response. Anesth Analg, 78: 514-519, 1994

    12. Varrassi G: Farmaci non oppioidi nel potenziamento dell'analgesia postoperatoria. Atti XI Congr Naz AISD, 53-70, L'Aquila, 2-4 giugno 1988

     

    БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ В АНЕСТЕЗИОЛОГИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

    Э Геллер (Станфорд, США)

    Бензодиазепины (БДП) относятся к наиболее широко используемым препаратам в анестезии и интенсивной медицине. Популярность их применения объясняется эффективностью, широким терапевтическим спектром и достаточной безопасностью. Недавнее введение в клиническую практику первого антагониста БДП флумазенила положило начало развитию в анестезиологии агонист-антагонистической БДП концепции В нашем сообщении представлен краткий обзор механизма действия, фармакологии и накопленного клинического опыта использования флумазенила.

    Механизм действия флумазенила

    Все известные БДП проявляют свою активность через селективное "узнавание" участков, называемых БДП - рецепторамиО). Эти рецепторы являются частью супрамолекулярной структуры, расположенной на субсинаптической мембране эффекторных нейронов. Она содержит ГАМК-рецепторы и каналы хлорид ионов. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является наиболее важным нейротрансмиттером торможения ЦНС млекопитающих. Свой тормозящий эффект на нейрональные клетки она проявляет, активизируя ГАМК рецепторы, которые регулируют поток ионов хлора через хлоридные каналы. В результате поступления ионов хлора в эффекторные нейрональные клетки наступает их гиперполяризация и повышение резистентности к нейрональному возбуждению.

    Уникальность БДП-рецепторов состоит в том, что при связывании различных лигандов они способны вызывать два противоположных эффекта - как положительную, так и отрицательную аллостерическую модуляцию ГАМК-рецепторов. При этом, когда лиганды с положительной модуляторной активностью (классические БДП агонисты) связываются с БДП-рецепторами, ГАМК-ергическая трансмиссия улучшается, что проявляется в терапевтически полезных эффектах БДП-в: анксиолитическом, противосудорожном, седативном и миорелаксирующем. С другой стороны, связывание БДП-рецепторами лигандов с отрицательной модуляторной активностью (инверсивных агентов, таких как В-карболин) снижает ГАМК-ергическую трансмиссию. Это выражается в зеркально противоположных эффектах, возникающих при использовании агонистов: тревоге, повышенной возбудимости, мышечном гипертонусе и судорогах.

    Третьим обнаруженным классом лигандов являются ангагонисты БДП-рецепторов, которые также связываются с БДП-рецепторами. Они полностью блокируют эффекты положительной и отрицательной модуляции без значительного влияния на ГАМК-рецепторы. Таким образом, БДП-рецептор способен "узнавать" целый спектр лигандов с различными модуляторными активностями, начиная от полных и частичных агонистов, через антагонистов до частичных и полных инверсивных агонистов.

    Фармакология флумазенила

    Флумазенил (Anexate) - единственный, используемый в клинике БДП-антагонист-имидазобензодиазепин, схожий по структуре с мидозаламом и триазоламом. Флумазенил обладает высоким сродством с БДП-рецепторами, способен быстро распространяться в организме, имеет высокий показатель объема распределения (1л/кг) и полностью выводится из плазмы печенью (1 л/мин). Средний период полувыведения приблизительно равен одному часу. Поглощение флумазенила тканью мозга очень быстрое. Начало клинического эффекта после введения обычно наступает спустя минуту и менее. Savic(2) на основании клинического исследования 12 пациентов показал, что 1,5 мг в/венно введенного флумазенила занимало 55% центральных БДП-рецепторов, однако для занятия всех рецепторов требовалось уже 15 мг. Длительность действия зависит как от дозы и периода полувыведения агониста, так и дозы антагониста, а также интервала между введениями обоих веществ. Тяжелая печеночная недостаточность замедляет период полувыведения флумазенила приблизительно до 2,4 часа независимо от возраста пациента и функции почек. На фармакокинетику одновременно вводимых БДП флумазенил влияния не оказывает.

    Небольшие дозы флумазенила снимают глубокий гипноз и седацию, вызванные высокими дозами БДП. Однако, для купирования анестетического, противосудорожного и анксиолитического эффектов, вызванных умеренными дозами БДП, требуются значительно более высокие дозы флумазенила.

    Важным клиническим условием постепенного пробуждения и достижения желаемого уровня сознания является дробное наращивание дозы флумазенила. Быстрое введение больших доз препарата может привести к возникновению у пациента чувства тревоги. Осторожное наращивание дозы позволяет избежать развития синдрома отмены у пациентов, принимающих БДП хронически. В настоящее время предлагается следующая схема: начальная доза 0,2 - 0,3 мг флумазенила с последующим введение по 0,1 мг каждые 60 сек. до достижения желаемого эффекта (обычная доза во время анестезии 0,3 - 0,6 мг и до 2 мг при острой передозировке препаратов). При возникновении реседации используются повторные введения флумазенила или продленная инфузия.

    Введение флумазенила для купирования седации не сопровождается значительными гемодинамическими изменениями^) или увеличением выброса стресс-гормонов(4) как у здоровых людей, так и пациентов с заболеваниями сердца.

    Введение флумазенила в чистом виде не оказывает влияния на функцию дыхания. Противоречия, окружавшие вопрос о способности флумазенила купировать вызванную БДП депрессию дыхания, были успешно разрешены Gross и соавт.(5).0ни установили, что 1 мг флумазенила быстро приводит к исходному уровню вызванное мидазоламом снижение объема дыхания и минутной вентиляции легких. Вместе с тем, восстановления смещенной кривой реакции на С02 флумазенил не вызывает. В последующих исследованиях на добровольцах, получавших мидазолам(б), авторам удалось показать, что флумазенил возвращает к исходному уровню реакцию внешнего дыхания на гипоксемию.

    При введении флумазенила группе пациентов с черепно-мозговой травмой со сниженной податливостью (compliance) тканей мозга, седация мидазоламом сопровождалось значительным повышением внутричерепного давления^). Данный факт указывает, что в таких ситуациях флумазенил следует назначать с особой осторожностью. Недавнее исследование группы пациентов, подвергшихся краниотомии под анестезией с использованием мидазолама, фентанила и закиси азота, показало, что введение флумазенила в конце операции приводило к быстрому и полному выходу из анестезии без изменений церебрального кровотока и уровня мозгового метаболизма (8)

    Купирование седации

    Агонист - антагонистическая концепция БДП-седации была исследована во многих последних работах на пациентах, подвергающихся эндоскопическим, стоматологическим процедурам и вмешательствам под местной анестезией^). Наиболее крупной работой последнего времени явилось исследование, проведенное двойным слепым методом в США при участии многих центров. Были исследованы 704 пациента, седатированные диазепамом (26мг) мидазоламом (10мг) или комбинацией мидазолама с опиоидом. У 80% пациентов, наблюдавшихся в течение 3 часов после операции, полное купирование седации отмечено спустя 5 мин после введения 0,7мг флумазенила. Психомоторная активность возвращалась к норме у 80-92% исследуемых. В целом флумазенил хорошо переносился. К наиболее часто описываемым побочным действиям относились головокружение (2-13%) и тошнота (2-12%). Общий итог этой работы и многочисленные результаты более ранних исследований показали эффективность и безопасность запланированного купирования бензодиазепиновой седации. Многие исследователи указывают на малое количество побочных эффектов и раннюю реабилитацию пациентов, получавших флумазенил. Значительное и безопасное сокращение времени выхода из анестезии может дать несомненную экономию времени и средств. Публикаций относительно экономической рентабельности планового использования флумазенила до сих пор нет.

    Наличие флумазенила у каждого врача, использующего БДП для седации, позволяет немедленно устранить ее в ситуациях, когда устный контакт с пациентом утрачивается или развивается апноэ. Однако введение флумазенила всегда должно выполняться на фоне адекватной оксигенации и восстановления гемодинамических показателей.

    Купирование седации после общей анестезии

    Brodgan и Goa(9) на основании анализа большого количества протоколов анестезии показали эффективность и безопасность применения флумазенила во время наркоза. Недавно в США было проведено обширное клиническое исследование двойным слепым методом с привлечением многих центров. Изучалось профилактическое купирование остаточной БДП-седации у 445 пациентов, оперированных в стационаре и в амбулаторных условиях. Из 296 пациентов, получивших флумазенил, у 75-94% сознание восстановилось в течение 5 минут, тогда как в группе, получившей плацебо, их число составило только 20%. У 75% пациентов в течение исследования сохранялись нормальные психомоторная активность и концентрация внимания. Применение флумазенила не вызывало ни послеоперационного усиления боли, ни каких-либо других побочных реакций. Быстрый выход из общей анестезии позволяет раньше оценить неврологический статус по окончании операции, скорее перевести пациента в палату пробуждения и сократить интервал до начала следующей операции. Однако, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы могли быть своевременно обнаружены признаки реседации. Это особенно важно при применении больших доз БДП (например, тотальная внутривенная анестезия) или БДП длительного действия (флунитразепам).

    Применение флумазенила в интенсивной медицине и при неотложных ситуациях

    Внедрение флумазенила в клиническую практику внесло значительный вклад в лечение случайной или преднамеренной передозировки БДП. Эффективность и безопасность флумазенила в этих ситуациях была установлена в индивидальных исследованиях Weinbroum и соавтС1^), основанных почти на 700 случаях. Совсем недавно с участием многих центров в США было проведено обширное исследование двойным слепым методом. Проведен анализ клинической картины 497 пациентов, находившихся в коматозном и прекоматозном состоянии с подозрением на лекарственную интоксикацию^ 0). Полный ответ был достигнут у 77% БДП-позитивных пациентов, которые получали в среднем 1,4 мг флумазенила. В группе плацебо такой эффект был достигнут лишь у 16%. У большинства пациентов с отсутствием эффекта от флумазенила имелись клинические доказательства приема других депрессантов ЦНС, которые, возможно и привели к развитию комы. В контрольной группе у 81% из БДП-позитивных пациентов, получавших предварительно плацебо-терапию, наблюдался положительный ответ на флумазенил. Приблизительно у 2/3 этих пациентов наблюдалась реседация.

    Побочные эффекты встретились у 28% пациентов, получавших флумазенил (двигательное возбуждение, тошнота и рвота, насильственный плач, тахикардия, конвульсии), против 13% в плацебо-группе. Данные симптомы были слабо или умеренно выражены, но у 17 пациентов развились более серьезные побочные эффекты. Эпилептиформные припадки наблюдались у 6 пациентов, получавших флумазенил. Четверо из них приняли большие дозы циклических антидепрессантов. В 3 случаях судорожные или эпилептиформные припадки наблюдались еще до введения флумазенила.

    SpivayO^), анализируя источники из разных стран мира, нашел 43 истории болезни, где развитие эпилептиформных припадков можно было приписать применению флумазенила. На основании своих исследований он рекомендует не назначать флумазенил в следующих ситуациях: пациентам, принимающим БДП для лечения судорожных припадков, в случаях употребления больших доз препаратов, повышающих судорожную активность, при наличии лекарственной передозировки, когда наблюдаются миоклонические подергивания или эпилептиформные припадки, а также при постоянном приеме БДП.

    Главными преимуществами назначения флумазенила в интенсивной терапии при лечении медикаментозной интоксикации являются следующие:

    1. Восстановление сознания у пациентов подтверждает диагноз передозировки БДП, что позволяет избежать других дорогостоящих тестов (компьютерно-томографическое сканирование и т.д.)

    2. Немедленное устранение обструкции дыхательных путей и депрессии дыхания. При этом отпадает необходимость интубации трахеи и ИВЛ.

    3. Возможность сбора анамнеза у пришедшего в сознание пациента.

    4. Устранение риска аспирации у пришедшего в сознание пациента при введении назогастрального зонда.

    5. Отсутствие необходимости использовать ИВЛ или инвазивный мониторинг позволяет осуществлять наблюдение и лечение в палате неотложной терапии профильного отделения.

    Роль флумазенила в купировании остаточной БДП седации в отделениях интенсивной терапии недавно была изучена в исследованиях РагкОЗ). Было показано, что флумазенил, вводимый внутривенно в виде болюса или постоянной инфузии, быстро антагонизирует длительную БДП седацию. Это позволяет выполнить более раннюю экстубацию и обеспечить адекватную легочную санацию. При этом флумазенил следует вводить дробно, наращивая дозу, чтобы избежать неприятных переживаний пациента, проснувшегося с интубационной трубкой во рту.

    Новые разработки

    <Рлумаэенил при печеночной энцефалопатии

    Субстанции, сходные с БДП, обнаружены в мозгу и цереброспинальной жидкости как у экспериментальных животных, так и у пациентов с печеночной недостаточностью и печеночной энцефалопатией. Многие описания клинических случаев и ряд исследований указывают на пробуждение при печеночной энцефалопатии вслед за введением флумазенила. Недавно опубликовано первое исследование, выполненное методом слепого отбора, где получен клинический ответ на введение 2 мг флумазенила у 46% пациентовО^).

    Флумазенил у постоянно принимающих БДП

    Хронический прием БДП считается относительным противопоказанием к введению флумазенила в связи с потенциальной способностью к стимуляции развития реакции отмены. В недавнем исследовании 3 пациентов с эпилептиформными приступами было показано, что флумазенил устраняет развившуюся при длительном приеме клоназепама толерантность без стимуляции судорожного синдрома отмены(2). GerraO13) и соавт. установили в исследовании двойным слепым методом, что флумазенил был эффективен при лечении симптомов отмены у 18 пациентов, хронически злоупотребляющих большими дозами флунитразепама или лорметазепама. Судорог после введения флумазенила не наблюдалось.

    Заключение

    Концепция агонизм-антагонизм БДП является ценным инструментом в руках анестезиолога, когда речь идет о седации, общей анестезии, лекарственной интоксикации в палате или отделении интенсивной терапии. Флумазенил представляет собой безопасное средство быстрого и надежного уменьшения или купирования нейродепрессивного действия БДП. Однако, наличие флумазенила не должно рассматриваться как лицензия на применение превышающих допустимые доз БДП. Существующие данные о эффективности и безопасности этого нового специфического БДП-антагониста должны быть дополнены исследованиями по экономической оправданности применения флумазенила в клинической практике, его роли в повышении безопасности пациента.

    Признательность

    Часть обзора написана совместно с Др.П.Халперном, директором Отделения неотложной медицины Медицинского центра в Тель-Авиве.

    Литература

    1. Haerery W E. The GABAa-benzodiazepine recepror: bioiogy and pharmacology. In:

    Handbook of anxiety. Burrows G D, Roth M and Noyes R Jr. Eds. The Neurobiology of Anxiety. Elsevier Science Publishers BP 1990; 3:165-188.

    2. Savic I, Widen L, Stone-Elander S. Feasibility of reversing benzodiazepine tolerance with flumazenil. Lancet 1991; 337:133-137.

    3. Geller E, Halpern P, Chernilas J, Niv D, Miller H: Cardiorespiratomy effects of reversal of diazepam sedation with flumazenil in cardiac patients. Anesth Analg 1991; 72:207-11.

    4. Nilsson A. Autonomie and hormonal responses after the use of midazolam and flumazenil. Acta Anaesthesiol Scand 1990; 24 (supp 92):51-54.

    5. Gross J B, Weller R S, Conard P. Flumazenil antagonism of midazolam -induced ventilatory depression. Anesthesiology 1991; 75:179-185.

    6. Blouin R T, Conrad P. Perreault S, Gross J B. The effect of flumazenil on midazolam-induced depression of ventilatory response to hypoxia during isocarbia. Anesthesiology 1993; 78:635-641.

    7. Chiolero R L, Ravussin P, Anderes J P, Ledermann P, de Tribolet N. The effects of midazolam reversal by R015-1788 on cerebral perfusion in patients with severe head injury. Intensive Care Med 1988; 14(supp 3):196-200.

    8. Knudsen L, Cold G E, Holdgard H 0, Johausen U T, Jensen S. Effects of flumazenil on cerebral blood flow and oxygen consumption after midazolam anesthesia for craniotomy. BrJ Anaesth 1991; 67:277-80.

    9. Brogden R N, Goa К L. Flumazenil, a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as a benzodiazepine antagonist. Drugs 1991; 42:1061-1089.

    10.Miller R D, Editor. U.S. clinical trials of flumazenil, a benzodiazepine antagonist. Clinical Therapeutics 1992; 14(6):860-995.

    11.Weinbroum A, Halpern P, Geller E. The use of flumazenil in the management of acute

    drug poisoning - a review. Intensive Care Medicine 1991; 17:532-538. 12.Spivey W H. Flumazenil and Seizures: Analysis of 43 cases. Clinical Therapeutics

    1992: 14(2):292-305. 13 Park G R, Navapurkar V U, Ferenci P. The role of flumazenil in the critically ill. Acta

    Anaesth Scand. (in press)

    14.Pomier-Layrargues J F, Giguere J, Lavoie S, et al. Flumazenil in cirrhotic patients in hepatic coma: A randomized double blind placebo controlled trial. Hepatology 1994;

    19:32-37.

    15.Gerra G, Marcato A, Caccavan R, Fertonani, Affini, et al. Effectiveness of flumazenil (R015-1788) in the treatment of benzodiazepine withdrawal. Curr Therap Res 1993 54: 580-587.

    ПРИМЕНЕНИЕ ВАЗОАКТИВНЫХ И ИНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ТЕРАПИИ ПЕРИОПЕРАТИВНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

    М.Цимпфер, Н.Колев (Вена, Австрия)

    Введение

    Во время оперативного вмешательства и всего периоперативного периода анестезиолог должен хорошо ориентироваться в возникающих изменениях функциональной производительности сердца, часто сопряженных с побочным действием анестетиков, колебаниями объема циркулирующей крови и такими манипуляциями, как пережатие крупных сосудов. Смена гемодинамического профиля может, в свою очередь, накладываться на предшествующие нарушения функции желудочков и сердечную недостаточность, особенно у пожилых больных и с ишемической болезнью сердца в анамнезе (1). Сердечная недостаточность, сама по себе, имеет множество патофизиологических механизмов, требуя, соответственно, различных терапевтических подходов. Наиболее распространенные из них - фармакологическая стимуляция для увеличения миокардиальной сократимости (инотропные препараты положительного действия) и применение вазодилятаторов с целью уменьшения рабочей нагрузки сердца путем снижения венозного возврата (преднагрузка) или сосудистого сопротивления, на преодоление которого и направлена работа сердечного насоса (постнагрузка) (2).

    1. Препараты с положительным инотропным действием 1.1. Гликозиды наперстянки

    Три десятилетия назад гликозиды были единственным средством терапии сердечной недостаточности. В реанимационной практике их применение противопоказано, пока удерживается синусовый ритм. Основа инотропного эффекта гликозидов - ингибиция мембранной Na-K-АТФазы, что сопряжено со стимуляцией обмена Са"*"*". Кардиальные эффекты включают отрицательное хронотропное действие на синусовый узел, снижение атриовентрикулярной проводимости, увеличение автоматизма желудочков, что может привести к возникновению аритмий. Главная фармакокинетическая черта дигоксина -длительный период полувыведения (35 часов) и элиминация почками. Назначение дигоксина в неотложных ситуациях (например, при фибриляции предсердий с желудочковой тахикардией) возможно путем медленной внутривенной инъекции 0,75-1 мг препарата. Альтернативой служит 2 часовая инфузия 0,75-1,5 мг дигоксина, разведенного на 250 мл 5% раствора декстрозы. Нормальным сывороточным уровнем этого гликозида, который определяется через 6 часов от последнего введения, считают 1-2 нг/мл. Значения, превышающие 2 нг/мл, связаны с проявлениями токсичности, хотя при некоторых условиях, увеличивающих чувствительность к дигоксину, и меньшие показатели не исключают ее признаков.

    При назначении дигоксина больным ишемической болезнью сердца следует проявлять особую осторожность. Изменение величины потребления кислорода миокардом всегда является результатом двух противоположных эффектов дигиталиса: снижения напряжения стенки (на основании зависимости La Place засчет уменьшения конечного диастолического давления и объема желудочков) и увеличения сократимости (3). Небольшая терапевтическая широта дигоксина приводит к более значительному риску побочных реакций (таких, как тяжелая аритмия и пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с различными вариантами атриовентрикулярной блокады). Доказано, что каждый четвертый больной в связи с проводимой терапией может иметь те или иные признаки дигиталисной интоксикации. Наиболее часто подобные осложнения происходят в отделениях интенсивной терапии, где токсичность нередко связана с гипокалиемией, почечной недостаточностью и гипоксемией, а длительный период полувыведения препарата затрудняет подбор дозировки в соответствии с гемодинамическими потребностями. Поэтому, в ближайшем будущем при терапии острой левожелудочковой недостаточности гликозиды должны быть заменены более эффективными инотропными средствами с коротким периодом полувыведения.

    1.2. Бета-адренергические агонисгы

    Бета-адренергические агонисты, соединяясь с рецепторами мембран, действуют через G-белок на аденилатциклазу. Стимуляция бета-рецепторов, таким образом, приводит к выработке циклического аденозин монофосфата (цАМФ), который увеличивает ток Са4"1" через ионные каналы и инотропизм сердца. При левожелудочковой недостаточности миокард находится под влиянием высокого уровня катехоламинемии вследствии рефлекторной активации симпатической системы. Длительный контакт с большими концентрациями агонистов снижает эффективность бета-адренергической регуляции, в основном, путем рассоединения рецепторных участков мембран и регулирующих G-белков; слабеющий миокард становится все менее чувствительным к инотропному воздействию катехоламинов. Дальнейшие попытки стимуляции рецепторов препаратами группы бета-адренергических агонистов могут грозить снижением или даже полной утратой гемодинамического ответа (тахифилаксия). Отмечено, что после 75 часов постоянной инфузии добутамин теряет до 50% своего начального инотропного потенциала (4).

    Короткий период полувыведения бета-адренергических агонистов, равный нескольким минутам, позволяет практически немедленно адаптировать вводимую дозу к потребностям гемодинамики. В клинической практике среди инотропов бета-агонистического действия наиболее широкое применение нашли допамин и добутамин.

    Фармакология допамина представляется сложной. Степень его сродства к различным подтипам адренергических рецепторов зависит от используемой дозировки. Малые дозы допамина (1-3 мкг/кг/мин. внутривенно) действуют преимущественно на допаминергические DA1 рецепторы, следовательно препарат является первично сплахническим и особенно почечным вазодилятатором (увеличивает почечный кровоток и натрийурез). В большой дозировке (5-15 мкг/кг/мин. внутривенно) допамин напрямую стимулирует бета-1 рецепторы миокарда, а также имеет опосредованное действие засчет высвобождения норадреналина в миокарде, и применяется, главным образом, как инотропный препарат с положительным действием. Особенности сердечнососудистого влияния добутамина в некоторой степени схожи с допамином. Однако, у него отсутствует сплахнический вазодилятирующий эффект, имеется тенденция вызывать скорее системную вазодилятацию, чем вазоконстрикцию, в меньшей степени увеличивать частоту сердечных сокращений и давление заклинивания в легочной артерии. В связи с этим, добутамин в дозе 5-10 мкг/кг/мин. внутривенно пригоден для терапии сердечной недостаточности на фоне низкого сердечного выброса, высокого сосудистого сопротивления и нормального или повышенного артериального давления. В противоположность этому, комбинация допамина с норадреналином наиболее подходит для лечения септического шока, когда артериальное давлени” сосудистое сопротивление снижены (4).

    Побочные эффекты: как допамин, так и добутамин могут вызыв;

    желудочковые аритмии, допамин - провоцировать приступы стенокардии у больь ишемической болезнью сердца, а интенсивная вазоконстрикция, как следствие < применения, иногда приводит к гангрене пальцев у больных с сопутствующи поражениями периферических сосудов (5).

    1.3. Ингибиторы фосфодиэстеразы

    Амринон - бипиридин, который путем ингибирования фосфодиэстерг (фракция III) увеличивает сократимость желудочков и вызывает расслаблеї гладкой мускулатуры. В последнее время было доказано, что он дополнителі улучшает диастолическое расслабление миокарда, так называемый положителы люзитропный эффект, что играет положительную роль в терапии болы ишемической болезнью сердца (6,7). Амринон может увеличивать сердечі выброс и снижать давление наполнения и системное сосудистое сопротивлени пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Частота сердечі сокращений и артериальное давление обычно не изменяются.

    Фармакокинетика ингибиторов фосфодиэстеразы зависит от состоя гемодинамики: период полувыведения из плазмы у здоровых доброволь составляет 2-3 часа и варьирует в пределах 5-8 часов у больных с сердеч недостаточностью. Показания к применению амринона включают: а) выражен застойная сердечная недостаточность, рефракторная к общепринятому пече)-включающему бета-адренергические агонисты и/или вазодилятаторы; б) ост сердечная недостаточность, связанная с инфарктом миокарда, когда препе обеспечивает улучшение диастолической функции, снижение nero4t сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса.

    Амринон назначается в виде внутривенных болюсных инъекций 0,75-1,5 м при необходимости через 15-30 минут возможно повторное болюсное введение мг/кг препарата, далее переходят на поддерживающую инфузию 5-10 мкг/кг/мин

    Побочное действие амринона в 2-3% случаев проявляется развит тромбоцитопении, что отмечается крайне редко при применении нового покол< ингибиторов фосфодиэстеразы (милринон, эноксимон) (8).

    2. Вазодилятаторы

    Введение в клиническую практику вазоактивных средств стало круг достижением в лечении тяжелых форм сердечной недостаточно Патофизиологические предпосылки этого нового аспекта терапии заключают хорошо известном факте, что на производительность сердца можно эффект воздействовать путем изменения сопротивления и емкости периферичес сосудистого русла. Ответ левого желудочка на увеличение постнагрузки - пр' функция, свойственная сократимости миокарда. При нормальной сократив рост постнагрузки ведет к увеличению ударной работы с некоторым приро конечного диастолического объема (или давления) желудочков и умереї снижением ударного объема. У больных с нарушенной функцией левого желуг изменение ударной работы желудочков не способно компенсировать повыш постнагрузки, ударный объем падает, при этом конечное диастолическое дав^ и объем левого желудочка прогрессивно увеличиваются.

    Сердечная недостаточность часто характеризуется несоответствием сте вазоконстрикции артериального и венозного участков сосудистого русла. Поде вазоконстрикция наблюдается и при других клинических ситуациях, например, гиповолемическом шоке. Смысл этой фундаментальной реакции, способствующей выживанию организма в целом, - поддержать перфузию жизненно важных органов, таких как мозг и сердце, в отличие от кровоснабжения других сосудистых регионов, имеющих меньшую ценность в критических ситуациях (кожа, кишечник, почки). Однако, ишемия кишечника может привести к серьезным инфекционным осложнениям и даже развитию септического шока вследствие транслокации бактерий из его просвета. Кроме того, хотя поддержание центрального перфузионного давления и является желательным эволюционным достижением, когда сохраняется гиповолемия, у больных с сердечной недостаточностью оно не так значимо и может нанести больше вреда.

    Большой арсенал внутривенных, сублингвальных, пероральных и топических вазодилятаторов позволяет обеспечить широкий диапазон необходимых гемодинамических эффектов. Эти препараты подразделяют на три основные группы:

    1) с преимущественным венодилятирующим действием и, следовательно, снижающие преднагрузку;

    2) с преимущественным артериолодилятирующим действием, снижающие постнагрузку;

    3) имеющие сбалансированное влияние на системное сосудистое сопротивление и венозный возврат.

    С теоретической точки зрения назначение вазодилятатора с преобладающим воздействием на венозное русло предпочтительнее у больных, где ведущим клиническим проявлением сердечной недостаточности являются застойные явления в легких, обусловленные повышением давления наполнения левого желудочка. Следует отметить, что использование вазодилятаторов на фоне гиповолемии может привести к гибели больного.

    Классификация

    2.1. Преимущественные венодилятаторы

    2.1.1. Нитраты 2.2. Преимущественные артериолодилятаторы

    2.2.1. Альфа-адренергические блокаторы

    2.2.2. Миноксидил

    2.3. Вазодилятаторы сбалансированного действия

    2.3.1. Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента

    2.3.2. Нитропруссид

    Нитраты

    Нитраты имеют прямое вазодилятирующее действие, вероятно, через специфический расслабляющий фактор, вырабатываемый эндотелием, который стимулирует гуанилатциклазу гладкомышечных клеток. В дополнение к способности расширять коронарные артерии эпикарда, не вызывая при этом феномена обкрадывания, нитроглицерин также увеличивает просвет системных вен и артерий. Кажется, вены имеют большее сродство к нитратам, чем артериолы, что подтверждается наступлением венодилятации при сравнительно низких плазменных концентрациях препаратов этой группы. Артериолярная вазодилятация имеет место лишь при высоких уровнях насыщения нитратами. Вследствие этого может наблюдаться снижение сердечного выброса у больных с сердечной недостаточностью легкой степени. Однако, при тяжелых формах сердечной недостаточности с высоким давлением наполнения, если поддерживается адекватная преднагрузка, дилятационный эффект нитроглицерина вызвает существенное повышение сердечного выброса. Способность нитроглицерина уменьшать давление в легочной артерии полезна в терапии хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) или тяжелого респираторного дистресс синдрома взрослых (РДСВ) (9). В последнем случае, однако, снижение давления в легочной артерии как результат вазодилятации может сопровождаться критическим падением артериальной оксигенации из-за одновременного воздействия на гипоксическую легочную вазоконстрикцию.

    Стартовая доза нитроглицерина для внутривенного введения - 0,3 мкг/кг/мин. с постепенным увеличением до 3 мкг/кг/мин. до получения отчетливого влияния на гемодинамику Основной недостаток постоянной инфузии нитроглицерина - быстрое развитие толерантности. Следовательно, терапия прерывистыми введениями нитроглицерина чаще является более эффективной и менее подвержена утрате гемодинамического ответа.

    Алыра-адренергические блокагоры

    Фентоламин - неселективный альфа-адреноблокатор, вызывающий сильную артериолярную и, в меньшей степени, венозную дилятацию. Сопутствующая блокада альфа-2-адренергических рецепторов способствует высвобождению норадреналина, что является основным побочным эффектом у больных ишемической болезнью сердца, так как приводит к тахикардии и усилению приступов стенокардии. Празолин - селективный альфа-1 постсинаптический блокатор, выпускаемый в формах для перорального применения. Наиболее частые побочные реакции на альфа-блокаторы проявляются в виде рвоты, диареи и абдоминальных болей. В настоящее время эти препараты редко используются в терапии сердечной недостаточности (2).

    Миноксидил

    Миноксидил - мощный препарат прямого действия, направленного на расслабление гладкой мускулатуры сосудов, прежде всего артериального русла. В дозе 5-20 мг перорально лекарство обладает благотворным влиянием на гемодинамику, схожим с эффектами гидралазина, но с меньшей частотой побочных реакций, в связи с чем для многих врачей миноксидил стал средством выбора для достижения артериальной вазодилятации. Побочное действие в виде гирсутизма и эксудативного перикардита имеет место только после его длительного применения (10).

    Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (AKV)

    Активация цепочки ренин-ангиотензин-альдостерон при застойной сердечной недостаточности несет в себе несколько неблагоприятных эффектов (вазоконстрикция, задержка солей и воды), что увеличивает пред- и постнагрузку. Снижение уровня ангиотензина II способствует вазодилятации и уменьшению продукции альдостерона. Ингибиторы АКФ препятствуют действию ангиотензина не только на периферии (сосудистое русло), но и на уровне головного мозга, снижая симпатическую стимуляцию Более того, замедляя разрушение брадикинина, ингибиторы АКФ способствуют вазодилятации и продукции простагландинов.

    Каптоприл выпускается только для перорального применения, имеет период полувыведения, равный 2 часам. Новейшие ингибиторы АКФ (эналаприл и др.) с более продолжительным периодом полувыведения можно принимать при лечении хронической сердечной недостаточности в виде однократной дневной дозировки. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью ингибиторы АКФ улучшают сердечный выброс и снижают давление в легочных сосудах, в том числе в ситуациях, рефракторных к общепринятой терапии, включающей вазодилятаторы (11).

    Среди побочных эффектов ингибиторов АКФ - сыпь, гипотония, ухудшение функции почек и гиперкалиемия. Вот почему, одновременно с ними не следует применять калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон. Развитие септического состояния на фоне терапии ингибиторами АКФ может сопровождаться чрезвычайно высокой степенью капиллярного шунта, так как АКФ играет важную роль в активации брадикинина.

    Нитропруссид

    Нитропруссид натрия - мощный сбалансированный вазодилятатор короткого действия, расслабляющий гладкую мускулатуру как вен, так и артериол. Ввиду быстрого начала и небольшой продолжительности действия, выраженного соответствия между вводимой дозировкой и получаемым гемодинамическим ответом препарат нашел широкое применение при терапии острой и обострениях хронической сердечной недостаточности. Нитропруссид является средством выбора у больных с выраженной гипертензией на фоне низкого сердечного выброса (12). Сам по себе, Нитропруссид не обладает прямым влиянием на сердечную мышцу.

    Препарат следует вводить внутривенно под контролем непрерывного мониторинга параметров системы кровообращения для своевременной оценки степени снижения постнагрузки, чтобы избежать чрезмерной гипотонии и критического падения давления наполнения желудочков. Дозы нитропруссида, требующиеся для удовлетворительного уменьшения постнагрузки при сердечной недостаточности, варьируют от менее 0,2 до более 6,0 мкг/кг/мин. внутривенно, в среднем составляя 0,7 мкг/кг/мин (13). В эксперименте на животных инфузия нитропруссида с достижением умеренного уровня артериальной гипотонии имеет положительное влияние на снижение регионарной ишемии. Однако, при низком артериальном давлении возможно дальнейшее редуцирование постстенотического коронарного кровотока вследствие прогрессирования феномена обкрадывания чем усугубляется степень ишемии миокарда (2).

    Основными побочными эффектами нитропруссида являются тиоцианат/цианидная интоксикация и умеренное падение артериального напряжения кислорода в результате вызываемого препаратом подавления вазоспастического ответа легких. Явления интоксикации проявляются почти исключительно у пациентов, получающих высокие дозы нитропруссида в течение длительного времени. Внутривенная инфузия со скоростью менее 3 мкг/кг/мин и продолжительностью до 72 часов, как правило, не связана с проявлениями токсичности (2,13).

    Вывод

    Фармакотерапия сердечной недостаточности в периоперативном периоде является важной составной частью мультидисциплинарного подхода к ведению больных с тяжелой кардиальной патологией. Лечение следует патофизиологически ориентировать в соответствии с функциональной кривой Франка-Старлинга, которую в настоящее время можно легко получить посредством эхокардиографии. В целом, когда у больного имеются выраженные нарушения насосной функции сердца, но сохранен резерв сократимости, она может быть улучшена с помощью инотропных средств (рис. 1). Чтобы увеличить миокардиальную производительность, применяют комбинацию препаратов группы добутамина и допамина с вазодилятаторами. При нарушениях вентрикулярной функции, рефракторных к стандартной терапии, или, если пациент имеет сопутствующие проявления острой ишемии миокарда, для улучшения диастолической фазы целесообразно использовать ингибиторы фосфодиэстеразы.

     

     

     

     

     

     

    КОНЕЧНОЕ СИСТОЛИЧЕСКОЕ ДАВЛЕНИЕ (ИЛИ НАПРЯЖЕНИЕ СТЕНКИ)

    КОНЕЧНЫЙ СИСТОЛИЧЕСКИЙ РАЗМЕР (ИЛИ ПЛОЩАДЬ, ОБЪЕМ)

    Рис. ^.Функциональная кривая Франка-Старлинга, демонстрирующая изменение производительности левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью до и после медикаментозного лечения и, таким образом, возможность управления терапией. N - норма, HF1 - сердечная недостаточность 1 ст., HF2 - сердечная недостаточность 2 ст., HF3 -сердечная недостаточность 3 ст., D - диуретики, V -вазодилятаторы, I -инотропные препараты, Р - ингибиторы фосфодиэстеразы, V-U - комбинация вазодилятаторов и иноптропных средств

    Литература

    1. Huemer G, Kolev N, Zimpfer M. Transesophageal echocardiographic assessment of left ventricular systolic function: the anaesthesiologists view. Eur J Anaest 11 (in press), 1994

    2. Majiard PA, Roberts R. Heart failure. In: Civetta JM, Taylor RW, Kirby RR, eds, Critical Care. 2nd ed. Lippincott, Philadelfia, pp1143-1183, 1992

    3. Miller Je, Turzi ZG, Stone PH et. Digoxin therapy and mortality after myocardial infarction. Experience in the MILIS study. N EngI J Med 314: 265-270, 1986

    4. Mayerus TC, Dasta' FJ, Bauman JL et al. Dobutamme: Ten years later. Pharmacotherapy 9: 245-255, 1989

    5. Alexander CS, Sako Y, Miculic E. Pedal ganrene associated with use of dopamine. N EnglJ 293: 591-594, 1975

    6. Kolev N, Zimpfer M. Impact of myocardial ischemia on diastolic function: clinical relevance and recent Doppler echocardiographic insights Eur J Anaest 11 (in press), 1994

    7. Krams R, McFalls E, Van der Giessen WJ et al. Does intravenous milrinone have a direct effect on dyastolic function. Am Heart J 121: 1951-1964, 1991

    8. Mager G, Klocke RX, Kux A et al. Phosphodiesterase III inhibitors or adrenoreceptor stimulation: milrinone as an alternative to dobutamine in the treatment of severe heart failure. Am Heart J 121: 1974- 1983, 1991

    Раздел 1 .Фармакологические аспекты анестезиологии ' ^

    9. Cohn JN. Nitrates are effective in the treatment of chronic congestive heart failure, he protagonists view. Am J Cardiol 66: 444-449, 1990

    10.Halstenson СЕ, Opsahl JA, Wring E at al. Disposition of Minoxidil in patients with various degrees of renal failure. J Clin Pharmacol 29: 798-802, 1989

    11.The Captopril Multicenters Research Group: A placebo-controlled trial of captopril in severe refractory chronic congestive heart failure. J Am Coil Cardiol 2: 755-761, 1983

    12.Brush JE, Udelson JE, Bacharrach SL et al. Comparative effects of nitroprusside and

    verapamil on left ventricular function in patients with hypertension. J Am Coil Cardiol

    14:515-521,1989 13.Swith TW, Braunwald E, Kelly RA. The management of heart failure. In: Braunwald E,

    ed, Heart Disease, 4th ed. WB Saundres, Philadelphia, London, pp 491-509, 1992

    АНЕСТЕЗИЯ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ НА СЕРДЦЕ У ВЗРОСЛЫХ

    Дж. Стивене, Р Латимер (Кембридж, Великобритания)

    Введение

    Последние три десятилетия анестезия при кардиохирургических вмешательствах быстро прогрессирует, что в значительной мере обусловлено более глубоким пониманием основных патофизиологических механизмов, приводящих к поражению сердца, и несомненно, внедрением в практику новых методов мониторинга. Деятельность сердечно-сосудистой системы подчиняется простым правилам:

    1) среднее артериальное давление = сердечный выброс х общее сосудистое сопротивление;

    2) сердечный выброс = частота сердечных сокращений х ударный объем;

    3) ударный объем зависит от контрактильности и величины преднагрузки;

    4) величина преднагрузки зависит от наполнения венозного русла и венозного тонуса;

    5) фракция выброса = (конечный диастолический объем - конечный систолический объем) / диастолический объем.

    Эпидемиология кардиохирургических вмешательств у взрослых в Великобритании

    1) Аорто-коронарное шунтирование (АКШ)

    Ежегодно более 160 тысяч человек умирают от коронарной патологии На севере страны смертность выше, чем на юге, причем в Глазго и Белфасте этот показатель самый высокий в Западной Европе. Летальность после АКШ уменьшилась с 9 % в конце 70-х г.г. до 3 % и ниже в девяностые годы (в 1992 г. летальность после АКШ составила 2,4 %). Определенные успешные сдвиги в работе начались с начала 80-х г.г., летальность при АКШ стабильно снижается с 1984 г.

    2) Клапанные операции

    Ежегодная летальность при оперативной замене клапанов снизилась с 9% в конце 70-х г.г. до 6 % и менее в девяностых. И здесь тоже следует отметить 1984 г., когда наметилось значительное улучшение результатов. Операции протезирования митрального клапана сопровождаются более высокой летальностью, чем операции по замене аортального клапана. Повторные операции на клапанах сопровождаются удвоенной летальностью. Митральная комиссуротомия приносит более низкую летальность, чем реимплантация митрального клапана благодаря сохранению функции папиллярных мышц и целостности клапанного кольца. И напротив, аортальная вальвулотомия сопровождается более высокой летальностью по сравнению с заменой аортального клапана.

    3) Трансплантация

    В 1992 г. было выполнено 254 пересадки сердца и 42 пересадки комплекса сердце-легкие. Летальность составила соответственно 19 % и 31 %.

    Патофизиология больного с заболеванием сердца

    Сердце, как и всякая другая мышца, нуждается в доставке кислорода и метаболических субстратов.

    Кислородный баланс

    Функция миокарда зависит от баланса между потребностью в кислороде и обеспечением его достаточного уровня для поддержания аэробного метаболизма. Анестезиолог должен всегда стремится к снижению потребления и улучшению снабжения миокарда кислородом.

    Потребление кислорода миокардом зависит от:

    1) частоты сердечных сокращений;

    2) напряжения стенок (первичной длины волокон и сопротивления сокращению);

    3) контрактильности;

    4) других, менее существенных факторов, таких как энергия активации, наружная работа, основной метаболизм.

    Снабжение миокарда кислородом зависит от :

    5) удовлетворительного уровня Нв, напряжения кислорода, содержания 2,3-ДФГ;

    6) коронарный кровоток определяется индексом диастолическое давление / время, коронарным сосудистым сопротивлением, коронарной ауторегуляцией.

    Частота сердечных сокращений

    При заболеваниях сердца могут быть вредны как тахи-, так и брадикардия. Тахикардия увеличивает потребление энергии, снижает время диастолы и наполнение желудочков. Брадикардия снижает сердечный выброс и может привести к расширению левого желудочка с повышенным диастолическим напряжением стенок, особенно на фоне сердечной недостаточности или после искусственного кровообращения (ИК). Применяя бета-блокаторы, мы можем фармакологически устранить тахикардию. Брадикардия может быть скоррегирована путем использования антихолинэргических препаратов или катехоламинов (к примеру, изопреналина).

    Напряжение стенок

    Повышение напряжения стенок увеличивает внутреннее давление в коронарных сосудах Значительное снижение напряжения стенок (например, при формировании желудочковых аневризм) приводит к ухудшению снабжения кислородом из-за низкого сердечного выброса (СВ) Напряжение стенок определяется пред- и постнагрузкой. У здорового человека снижение преднагрузки вызывает более выраженный эффект, чем снижение постнагрузки, проявляющийся уменьшением сердечного выброса. При тяжелом поражении миокарда повышается зависимость от давления постнагрузки. Фармакологическая регуляция напряжения стенок желудочка может быгь достигнута уменьшением пред или/и постнагрузки. В кардиохирургии применяются нитропруссид натрия и 3-нитроглицерин. Первый препарат снижает тонус артериол, второй увеличивает емкость микровенулярного русла.

    Контрактильность

    Это свойство лучще всего описано законом Франка-Старлинга и соответствующей кривой

    Транспорт кислорода

    У сердечной мышцы чрезвычайно высок уровень потребления кислорода Это подтверждается тем, что величина кислородной сатурации в коронарном синусе находится в пределах 25 %. Реальное повышение кислородного транспорта возможно только путем повышения коронарного кровотока

    Коронарный кровоток

    Он регулируется уравнением Хагена-Пуазейля, где поток прямо пропорционален величине давления и радиусу сосуда и обратно пропорционален вязкости крови и длине капилляра (зависимость эта не линейная, так как сосуды не являются ригидными и ток в них не ламинарный).

    Во время систолы интрамуральные коронарные сосуды сжимаются сердечной мышцей, что влечет четырехкратное увеличение сопротивления и следовательно, прекращение кровотока, особенно в субэндокардиальной зоне. Во время диастолы интрамуральные сосуды расширяются, особенно субэндокардиальные, благодаря их меньшей ауторегуляции. Емкость коронарного русла обычно превышает в 5-6 раз объем находящейся в нем крови.

    В пораженных коронарных артериях кровоток в большей степени зависит от имеющихся стенозов, чем от ауторегуляции, тем более что в постстенотической области сосуды субмаксимально дилатированы. Снижение коронарного резерва и повышение конечнодиастолического давления левого желудочка приводят к ухудшению кровоснабжения в субэндокардиальной зоне. Расслабление сердечной мышцы может быть, к тому же, уменьшено вследствие увеличения времени систолы за счет укорочения диастолы.

    Фармакологическая поддержка

    Фармакологическое улучшение коронарного кровотока может быть достигнуто применением инотропных препаратов, вазодилататоров и уменьшением вязкости крови.

    Положительный инотропный эффект выражается в улучшении контрактильности, снижении до минимума растяжимости сердца и оптимизации коронарного кровотока.

    а) Катехоламины повышают уровень ц-АМФ через аденилциклазу, приводящую к повышенному притоку Са. Действие этих препаратов на различные рецепторы часто зависит от дозы.

    Стимуляция альфа-1-рецепторов приводит к вазоконстрикции и некоторому повышению контрактильности.

    Стимуляция альфа-2-рецепторов приводит к уменьшению высвобождения норадреналина и седации.

    Стимуляция бета-1-рецепторов ведет к повышению контрактильности миокарда, учащению сердечного ритма и освобождению ренина.

    Стимуляция бета-2-рецепторов повышает контрактильность миокарда, вызывает вазодилатацию в мышцах, поднимает уровень плазменного К, расширяет бронхи и почечные сосуды.

    б) Ингибиторы фосфодиэстеразы (инодилататоры) повышают уровень ц-АМФ, ингибируя фосфодиэстеразу, стимулируют освобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и повышают приток Са. Эти препараты особенно выгодны, когда количество бета-рецепторов уменьшено, а их чувствительность снижена вследствие чрезмерной стимуляции симпатической нервной системы (нисходящая регуляция). Они повышают сократимость и улучшают расслабление сердечной мышцы. Повышение СВ не сопровождается увеличением потребления кислорода. Однако их использование часто ограничено степенью вазодилатации.

    в) Сердечные гликозиды повышают ОПС и потребление кислорода миокардом в непораженном сердце. При сердечной недостаточности они повышают СВ и снижают ОПС (уменьшая симпатическое влияние). Это достигается ингибицией Na-K насоса, усилением работы Са-насоса и уменьшением емкости артериального и венозного сегментов микроциркуляции.

    г) Глюкагон повышает концентрацию ц-АМФ, возможно, воздействуя на специфические глюкагоновые рецепторы, увеличивая сердечную частоту, ударный объем и ОПС. Клинически подтверждено, что глюкагон неэффективен при длительной инфузии и должен использоваться только болюсно.

    д) Кальций, введенный болюсно, является быстродействующим вазоконстриктором. Он обладает положительным инотропным и хронотропным эффектом, начало действия которого гораздо мягче, чем у болюса катехоламинов.

    Сосудорасширяющие препараты

    В основном применяется инфузия нитропруссида натрия и 3-нитроглицерина, но они могут приводить к повышенному внутрилегочному шунтированию крови и снижению сатурации. Нитропруссид натрия уменьшает ОПС и постнагрузку, в то время как 3-нитроглицерин снижает преднагрузку.

    Уменьшение вязкости крови

    Уменьшение вязкости крови может быть достигнуто во время заготовки аутокрови замещением забранного объема кристаллоидами и/или коллоидами. Растворы, применяемые при ИК, также снижают вязкость крови. Для обеспечения максимального кислородного транспорта требуется Ht на уровне 35-45 %, но неизвестно до какой степени можно безопасно уменьшать Ht для достаточного обеспечения кислородом скомпрометированного миокарда. Следует помнить, что вязкость крови также зависит от белков плазмы, из которых фибриноген более важен, чем альбумин.

    Поддержка метаболизма

    В норме потребности миокарда удовлетворяются исключительно за счет аэробного метаболизма глюкозы, свободных жирных кислот и лактата. В покое потребности обеспечиваются углеводами и лишь в незначительной степени жирными кислотами. Во время гипоксии уровень свободных жирных кислот резко возрастает, а метаболизм угнетается, в крови увеличивается уровень глюкозы, ее метаболизм стимулируется (Embden Meyerhof), но обеспечивает только 10-15 % образования АТФ в ходе окислительного фосфорилирования. Этого недостаточно для поддержания нормального сокращения. Если кровоток снижен, то образование избытка внутриклеточных свободных ионов водорода может привести к значительному ухудшению функции миоцита и даже его гибели.

    Ведение больных с заболеваниями сердца

    Предоперационное ведение

    Целью предоперационного визита анестезиолога является установление взаимопонимания с пациентом, освещение всех вопросов в свете предстоящего хирургического вмешательства, выяснение противопоказаний для операции и предписания соответствующей премедикации. В нашем госпитале каждый больной получает лист с описанием последовательности действий в течение дооперационного периода.

    Предоперационная оценка

    Необходим тщательный анамнез, при сборе которого следует уделить внимание факторам, предрасполагающим к ИБС, оценка резервов миокарда с использованием классификации ИБС NYHA и дыхательной недостаточности по степеням от 0 до 4 по классификации ДН NYHA. Шкала оценки дооперационного риска разработана и предложена Tuman, McCarthy et al. (1992), а также Bolsin, Morgan et al. (1990), хотя экстраполяция информации с группы людей на отдельного человека не является абсолютно точной.

    Физикальное обследование ставит цель выяснить степень лево- и/или правожелудочковой недостаточности. Симптомами острого характера являются нарушения ритма и иногда отек легких. Медленное развитие симптоматики сердечной недостаточности сопровождается увеличением объема крови, гидротораксом, повышением венозного давления, увеличением размера печени, наличием периферических отеков и асцита.

    При рентгенологическом исследовании грудной клетки отмечают изменения формы и размеров сердца, венозный стаз в легких (линии Керли и наполнение верхнедолевых легочных вен) и легочно-артериальную гипертензию (артериальные сосуды выглядят как "подстриженное дерево").

    На ЭКГ выявляются аритмии, ишемические изменения и/или наличие инфаркта. Ишемия миокарда сопровождается следующими ЭКГ признаками: депрессия сегмента ST более чем на 1 мм или подъем более чем на 2 мм, отрицательный зубец Т или изменение положения зубца Т относительно изоэлектрической линии, маленький зубец R, появление зубца Q и аритмии.

    Катетеризация сердца: измерение сердечного выброса, внутрижелудочкового давления, фракции выброса; диагностика стенозов и окклюзий коронарных артерий.

    Несколько слов о препаратах, прием которых следует продолжить или прекратить перед операцией на сердце.

    а) Бета-блокаторы

    Бета-блокаторы препятствуют активизации катехоламинами бета-рецепторов путем их конкурентной ингибиции. Все они являются антиангинальными препаратами, уменьшают сердечную частоту и контрактильность и, следовательно, снижают потребность миокарда в кислороде.

    Липофильные бета-блокаторы всасываются в высоких концентрациях с пищей, а гидрофобные без пищи, следовательно, использование утром перед операцией метопролола приведет к уменьшению плазменной концентрации бета-блокатора по сравнению с исходом (Melander et al., 1977). Плазменная концентрация может быть снижена путем отмены утренней дозы бета-блокаторов с целью предотвращения неблагоприятных гемодинамических ответов во время операции (Sill et al., 1984). Необходимо добавить, что сохранение бета-блокады в ходе операции не несет с собой неблагоприятного влияния на системную гемодинамику, в то время как отмена может привести к ишемии и даже инфаркту миокарда.

    б) Блокаторы кальциевых каналов

    Ингаляционные анестетики имеют эффект блокады кальциевых каналов, который в сочетании с применением верапамила может резко усиливаться. Если же дополнительно используются бета-блокаторы (плюс к ингаляционным анестетикам и блокаторам кальциевых каналов), то устранение избыточного эффекта ингаляционных анестетиков как блокаторов кальциевых каналов введением препаратов кальция может привести к AV-блокаде 3 степени или даже асистолии. При использовании высоких доз опиоидов такой опасности нет.

    в) Нитраты

    Они уменьшают преднагрузку, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде (вследствие уменьшения напряжения стенок сердца). Нитраты также являются коронарными вазодилататорами, поэтому их продолжают использовать вплоть до операции в пероральной форме или заменяют на топическое введение.

    г) Дигоксин

    Блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы и антиаритмики могут повышать уровень дигоксина в плазме, что приводит к передозировке. В связи с этим рекомендуется отменять дигоксин за 1 день до операции за исключением случаев, когда частота сокращений желудочков превышает 90 в минуту.

    д) Диуретики

    Не существует единого мнения по поводу приема диуретиков. Больше аргументов за их отмену, т.к. прикованные к постели больные не накапливают много жидкости, а сложность проведения анестезии у обезвоженного пациента возрастает, к тому же, если он принимает дигоксин, то усиливается вероятность дигиталисной интоксикации.

    Премедикация

    Относительно назначения премедикации также нет единого подхода. Тревога у больных со скомпрометированной функцией сердечно-сосудистой системы может быть чрезвычайно вредной и даже вести к внезапной смерти, поэтому она должна быть устранена уверенностью врача в успехе предстоящей операции и назначением соответствующих препаратов. Среди наиболее распространенных средств, использующихся для премедикации как отдельно, так и в сочетании, можно назвать опиоиды, бензодиазепины и антихолинэргические препараты.

    Морфин уменьшает боль при стенокардии, успокаивает больного, снижает преднагрузку. Из неблагоприятных эффектов следует отметить депрессию дыхательного центра с опасностью развития гиперкапнии и гипоксии, а также незначительное увеличение ЧСС.

    Бензодиазепины устраняют чувство тревоги и успокаивают больного, уменьшают конечнодиастолическое давление левого желудочка, и следовательно, снижают потребление кислорода миокардом.

    Антихолинэргические препараты предупреждают развитие брадикардии, а гиосцин имеет и седативный эффект. Применение антихолинэргических препаратов должно быть взвешено с учетом возможности развития тахикардии.

    Важно обеспечить дополнительную подачу кислорода перед операцией, особенно у больных со сниженным сердечным резервом.

    Водный наркоз

    Выбор конкретного анестетика должен проводится с учетом всех физиологических и патологических особенностей каждого пациента, а также особенностей предстоящей операции.

    Цель индукции - сформировать хороший сон с адекватной анальгезией и мышечной релаксацией без каких-либо существенных расстройств деятельности сердечно-сосудистой системы. В настоящее время ни один из препаратов не отвечает этим требованиям и, следовательно, используются комбинации лекарств. Не существует какой-либо единой комбинации препаратов, в различных методиках используются различные средства.

    Ингаляционные анестетики снижают потребность миокарда в кислороде через уменьшение контрактильности и гемодинамической работы. Они также усиливают коронарный кровоток, что в условиях относительного избытка кислорода приводит к увеличению сатурации кислорода в коронарном синусе.

    Феномен коронарного обкрадывания, приписываемый изофлюрану, спорен, хотя изофлюран способен расширять здоровые сосуды, отвлекая кровоток от ишемизированных областей. Некоторыми исследователями отмечалась повышенная концентрация лактата в коронарном синусе, но убедительных доказательств, говорящих о том, что это произошло вследствие применения изофлюрана, не приводилось. В других же исследованиях говорится о том, что изофлюран способствует более раннему восстановлению сердечной деятельности после ИК в сравнении с другими ингаляционными анестетиками.

    Использование закиси азота в кардиохирургии спорно. Она обладает прямым кардиодепрессивным действием, особенно в сочетании с большими дозами опиоидов, но закисью азота также стимулируется симпатическая нервная система, что практически уравновешивает ее депрессивный эффект. Доказано, что закись азота сужает эпикардиальные сосуды у животных, но это действие не доказано в отношение человека. Реже закись азота вызывает обратимое снижение контрактильности при неизмененном кровотоке. Одним из самых существеннейших недостатков, присущих закиси азота, является то, что она может выходить из растворов и образовывать микропузырьки во время ИК.

    Опиоиды

    Морфин по прежнему используется для индукции (в дозе 1-3 мг/кг) путем медленной инфузии. Степень снижения АД может быть уменьшена в результате медленного внутривенного введения препарата, при предварительной инъекции гистаминовых блокаторов или положении больного на операционном столе с опущенным головным концом. Фентанил в виде инфузии (200-400 мкг/мин) или чаще в качестве болюсной дозы (50-100 мкг/кг) дает хорошую стабилизацию гемодинамики и деятельности сердечно-сосудистой системы в целом. Суфентанил в бопюсной дозе 15 мкг/кг уменьшает степень гипертензии в ответ на стернотомию в сравнении с фентанилом и действует быстрей.

    Ремифентанил - новый опиоид ультракороткого действия, который может вводиться инфузионно без эффекта кумуляции. Это обеспечивает хорошую сердечнососудистую стабилизацию. Расщепляется при участии псевдохолинэстеразы. Препарат выгодно использовать у пациентов с низким дооперационным риском, которых можно быстро экстубировать.

    Мышечные релаксанты

    Они облегчают интубацию, уменьшают травму при разведении рассеченной грудины, препятствуют движению диафрагмы и оптимизируют проведение ИВЛ. Панкурониум увеличивает сердечный выброс, в основном, за счет увеличения ЧСС. Это свойство может быть нежелательным для пациентов, имеющих исходную тахикардию.

    Поддержание функциональной эффективности сердечно-сосудистой системы У больных с плохой функцией левого желудочка бывает необходима поддержка инотропными средствами или баллонной контрпульсацией в период до ИК. Аритмии должны быть устранены, оптимальным является синусовый ритм с частотой 80-100 ударов в минуту. Фармакологическая поддержка улучшает контрактильность, уменьшает расширение камер сердца и оптимизирует коронарную перфузию.

    Мониторинг

    Электрокардиография

    Ишемия миокарда может быть определена по подъему или депрессии сегмента ST. Отклонения более 0,1 mV от изолинии спустя 80 мсек после зубца R считаются достаточно достоверными. Для диагностики ишемии используются Отведения II, V4, V5 и СМ5. В отведении V5 определяется до 90 % развивающихся субэндокардиальных ишемий в зоне ПМЖВ левой коронарной артерии и огибающей ветви левой коронарной артерии. В V4 определяется ишемия исключительно в зоне ПМЖВ. Продленный мониторинг ЭКГ и сравнение с исходной ЭКГ помогает определить поражение достаточно четко (Sloggoff, 1985 и Urban, 1993). ЧСС измеряется посредством ЭКГ, изменения частоты пульса должны быть оперативно зафиксированы, а их генез проанализирован. ЧСС может меняться вследствие влияния вентиляции, ауторегуляции, терморегуляции, гуморальных механизмов. Изменения ЧСС может быть использовано для анализа ауторегуляции сердца в ответ на симпатические и вагусные влияния. Это важно для оценки эффективности анестезиологической защиты от стрессовых стимулов Отсутствие значительных колебаний ЧСС говорит о достаточной глубине анестезии.

    Инвазивное измерение АД является неотемлемой составной частью мониторинга, необходимой для постоянного наблюдения за сердечной функцией. Все внезапно возникающие изменения АД должны определяться немедленно. Это также обеспечивает удобный путь для взятия повторных проб артериальной крови с целью контроля КЩР в ходе операции и по ее завершении.

    Мониторинг ЦВД используется для оценки преднагрузки и с целью получения надежного доступа для инфузии.

    Катетеризация легочной артерии (КЛА)

    У больных с плохой функцией сердца очевидны выгоды, которые несет с собой КЛА Она позволяет измерять сердечный выброс, венозную оксигенацию и давление заклинивания легочных капилляров для наблюдения за давлением в левом желудочке. С другой стороны, при КЛА существует риск развития опасных для жизни аритмий, разрыва легочной артерии, узлообразования катетера. Если фракция выброса > 0,5 и нет желудочковой гипокинезии, то измерение ЦВД дает достаточную информацию о давлении наполнения левого желудочка (Mangang DT, 1980). Конечно-диасголическое давление левого желудочка оценивается по давлению заклинивания легочных капилляров, хотя это не очень достоверно при ишемизированном миокарде или в случае гипертрофии миокарда левого желудочка, где давление заклинивания легочных капилляров ниже, чем конечно-диастолическое давление левого желудочка. К тому же нормализация гемодинамических показателей до начала операции не улучшает результатов операции. Другие авторы оспаривают это мнение и демонстрируют снижение количества послеоперационных осложнений и летальности в случаях поддержания гемодинамических параметров в оптимальных границах в течение всей анестезии. Установка катетера в ЛА до начала анестезии обычно сопровождается увеличением САД и ЧСС, если не были использованы бета-блокаторы, а также существует вероятность депрессии сегмента ST и появления стенокардии, если на была использована "тяжелая" премедикация.

    Катетер в ЛА может быть использован для обнаружения ишемии миокарда при измерении комплайнса предсердий, который увеличивается более, чем на 15 мм вследствие уменьшения желудочкового комплайнса К тому же увеличение комплайнса желудочка более чем на 20 мм характерно для ишемии сосочковых мышц, приводящей к митральной регургитации.

    Центральная температура

    Температура измеряется при охлаждении и согревании больного во время ИК. Ее можно определять в носоглотке, мочевом пузыре, в слуховом проходе и пищеводе Температурный датчик в носоглотке может быть установлен в области решетчатой пластинки, где температура наиболее близка к температуре головного мозга. Недостатками этой локализации датчика являются возможность легкого выпадения из носа или смещение от пластинки, занижение измеряемой температуры во время спонтанного дыхания больного. Температура в мочевом пузыре наиболее близка к центральной температуре, но она имеет очень большое время калибровки (из-за инерционности изменения температуры тканей). Главным недостатком измерения температуры в пищеводе является близость к холодному сердцу и, следовательно, ее значения ниже реальной центральной температуры. При измерении температуры в слуховом проходе существует риск перфорации барабанной перепонки. Измерение температуры как центральной, так и периферической, необходимо продолжить и в послеоперационном периоде для обеспечения адекватного согревания больного до экстубации и предупреждения развития мышечной дрожи.

    Контроль за свертыванием крови

    С целью профилактики тромбообразования во время ИК применяется гепарин в дозе 300 МЕ/кг. Недостатками гепарина являются повышенная индивидуальная чувствительность к нему, нарушение функции тромбоцитов и даже тромбозы (особенно при дефиците антитромбина 3). Существует опасность развития "рикошета" после операции (повышенное тромбообразование). Сходный по механизму действия синтетический низкомолекулярный гепарин имеет практически те же самые недостатки и не может рассматриваться в качестве серьезной альтернативы. В качестве дополнительной меры, способствующей уменьшению внутривенного введения гепарина, можно назвать пластиковые материалы, покрытые гепарином, биосовместимость которых с кровью гораздо выше, чем инертных материалов. Из препаратов, препятствующих тромбообразованию, находящихся сейчас в стадии разработки, очень большой интерес представляет г-гирудин.

    Этот препарат испытывался на животных, но пока в широкой практике еще не применяется. Контроль за свертыванием крови во время операции осуществляется при помощи АВС (активированное время свертывания). Активаторами свертывания являются или коалин, или кремнезем (диатомная земля).

    Тромбоциты значительно страдают во время ИК вследствие их активации тромбином, который полностью не ингибируется гепарином. У пациентов с повышенным риском кровотечения необходимо применять десмопрессин, но он может вызывать значительную вазодилатацияю. Апротинин в качестве ингибитора сывороточных протеаз сохраняет функцию тромбоцитов и ингибирует фибринолиз.

    Транспищеводная эхокардиография (ТПЭ)

    ТПЭ - новое эффективное средство для диагностики и оценки состояния миокарда, которое используется как до, так и во время операции и позволяет значительно снизить количество осложнений (Leung, 1990).

    Периоперационно ТПЭ может помочь в оценке ишемии миокарда путем анализа движения стенки желудочка (укорочение оси левого желудочка на уровне папиллярных мышц) и оценки сердечного объема и контрактильности. Более того, ТПЭ может помочь в вопросе о восстановлении или реимплантации клапана после оценки движения клапана и потока крови через него.

    ЭЭГ I мониторинг функции головного мозга

    Головной мозг во время операций на сердце подвергается значительному риску и очень чувствителен к вредным воздействиям гипотонии, гемодилюции, мелких материальных частиц и воздушных микроэмболов, непульсирующего тока крови во время ИК. Регистрируемые ЭЭГ постсинаптические потенциалы снижаются вследствие гипоксии мозга, хотя кислородная сатурация должна упасть до очень низкого уровня (28 %), когда эти изменения становятся видимыми.

    Мониторинг функции головного мозга может использоваться для диагностики тотальной ишемии головного мозга, но не очаговой. Главными недостатками обоих методов является неудовлетворительная диагностика очаговой ишемии или тромбоза. Необходимо отметить, что среди больных, перенесших операцию на сердце, инсульты развиваются с 1 по 5 день после операции, когда мониторинг чаще всего уже не производится.

    Допплер-мониторинг сердечного выброса

    Используется с целью измерения сердечного выброса. Доказано, что результаты, получаемые при помощи транспищеводной методики недостоверны, так как измеряется ток крови в нисходящей аорте. Транстрахеальная методика измеряет сердечный выброс в восходящей аорте, но предварительные результаты плохо коррелируют с термодилюцией. Кроме того, время для установки датчика занимает 20-30 минут.

    Измерение уровня лактата в коронарном синусе, как маркера ишемии миокарда, показывает хорошую достоверность, когда экскреция лактата падает более, чем на 50 % от исходного уровня.

    Искусственное кровообращение (ИК)

    В кардиохирургии часто используется остановка сердца. Она достигается введением кардиоплегического раствора, который не только останавливает сердце, но и снижает потребление кислорода миокардом и защищает его функцию.

    В центре внимания исследователей сейчас находятся вопросы оптимального состава растворов для кардиоплегии и реперфузии, которые должны уменьшать степень ишемического повреждения, возрастающего по мере того, как сердце расходует свои резервы энергии во время возобновления механической деятельности. В фокусе всеобщего внимания находится кровь как субстрат, имеющий очень высокую способность переносить кислород.

    Повреждение может быть вызвано продолжительной ишемией, истощением запасов АТФ, образованием нейтрофилами свободных кислородных радикалов и прекращением притока крови вследствие образования аггрегатов из тромбоцитов или нейтрофилов. К тому же реперфузия вызывает выброс большого количества Са (как извне, так и из саркоплазматического ретикулума), возможно, это происходит вследствие уменьшения энергетических запасов. В конечном счете, возникает стимуляция протеолиза. Кроме того, снижение содержания митохондриального глютатиона повышает образование свободных радикалов. Учитывая все вышесказанное, в кардиоплегический раствор необходимо добавить много компонентов для связывания свободных радикалов, стабилизации клеточных мембран и ингибиции фосфолипаз.

    Аденозин является конечным продуктом катаболизма АТФ во время гипоксемии или ишемии. Он является естественным эндогенным кардиопротектором, который ведет к стимуляции как аденозин-1-рецепторов (отрицательный хронотропный, дромотропный и инотропный в отношении предсердий эффект, задержка ишемической контрактуры, стимуляция анаэробного гликогенолиза), так и аденозин-2-рецепторов (вазодилатация, ингибиция образования агрегатов нейтрофилов и тромбоцитов, снижение количества свободных кислородных радикалов, образуемых нейтрофилами). Доказано, что инфузия аденозина в постперфузионном периоде уменьшает выраженность реперфузионного повреждения.

    Глютамат тоже является кардиопротектором, производящим альфа-кетоглютарат. Он приводит к выработке АТФ и, уменьшая количество пирувата, способствует анаэробному метаболизму глюкозы и поэтому полезен сердцу во время ишемии.

    Для того, чтобы увеличить безопасное время ишемии миокарда, используется гипотермия. В условиях общей анестезии у пациента с центральной гемпературой 30°С потребление кислорода снижено до 7%. Применение мышечных релаксантов предотвращает термогенез, связанный с мышечной дрожью, но симпатический термогенез может в этих условиях увеличивать метаболизм и, следовательно, потребление кислорода до 40%, что возможно устранить при помощи анестетиков. Барбитураты уменьшают метаболизм головного мозга лучше, чем фентанил, но имеют недостаток - угнетение сердечной функции в течение длительного времени.

    Гормональный ответ на стресс, вызываемый ИК, подавляется только в случае углубления гипотермии ниже 25°С. Даже очень высокие дозы фентанила иногда не угнетают этот гормональный ответ.

    Гипотермическая защита органа неадекватна, пока не достигнута устойчивая гомогенная гипотермия Быстрое охлаждение крови, которое позволяют современные АИКи, приводит к неравномерности гипотермии. Охлаждение органа, будучи неоднородным, вместо защиты приводит к кислородному долгу. Это одна из причин, которая говорит в пользу проведения ИК в нормотермическом режиме. К тому же гипотермия как стрессовая ситуация приводит к гипергликемии и повышению уровня свободных жирных кислот вследствие повышения концентрации катехоламинов и снижения инсулина. Уровень глюкозы падает при согревании, которое может вообще привести к гипогликемии. Повышение уровня свободных жирных кислот может привести к возрастанию потребления кислорода и снижению контрактильности. Назначение инсулина ликвидирует эти стрессовые эффекты, переводит метаболизм миокарда от липолиза к гликолизу, улучшает работу K-Na насоса, что стабилизирует кардиомиоциты. Инсулин вызывает повышение контрактильности миокарда и увеличение сердечного выброса в постперфузионном периоде. К тому же назначение инсулина в предперфузионном периоде может увеличить содержание гликогена в депо и, таким образом, обеспечить организм энергией во время ишемии.

    Учитывая современный опыт теплой кровяной кардиоплегии, использование гипотермии ставится под сомнение при операциях АКШ, где стараются избегать продолжительного времени ишемии.

    Нормотермическое ИК имеет свои преимущества: снижаются метаболические нарушения, уменьшаются кислородный долг в других органах и уменьшается степень послеоперационной гипотермии, сокращается время до экстубации, меньше выраженность послеоперационной мышечной дрожи, сокращается занятость койки.

    Кровоток во время И К

    а) Кровоток в головном мозге

    При снижении САД ниже 50 мм рт.ст. теряется ауторегуляция кровотока в жизненно важных органах. Нет единого мнения насчет оптимального уровня САД во время ИК. С одной точки зрения неврологический дефицит может увеличиваться при снижении САД ниже 50 мм рт.ст.. Другие считают, что при гипотермии САД может быть ниже 50 мм рт.ст., но при условии, что венозное давление поддерживается низким и устранен метаболический ацидоз. Напряжение углекислого газа в артериальной крови становится самым важным регулятором в этих условиях, хотя при умеренной гипотермии ауторегуляция хорошо сохраняется.

    б) Кровоток в почках

    Непульсирующий поток уменьшает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию во время ИК. Повышается продукция ренина и уменьшается экскреция Na. Давление, при котором прекращается кровоток в почках составляет 30 мм рт.ст.. Уровень САД должен предупреждать развитие послеоперационной почечной недостаточности, следовательно, сохранение тока мочи во время ИК служит прогностическим тестом адекватности перфузии почек.

    Гипотония во время ИК может быть вызвана снижением вязкости крови, разбавлением циркулирующих катехоламинов, освобождением вазодилатирующих пептидов, а также слишком быстрым сливанием крови по линии венозного возврата. Кроме того гипотония может быть обусловлена центральной депрессией вазомоторного центра, попаданием кардиоплегической смеси ^ общую циркуляцию (плегия сосудов и дилатация сердца). Коррекция АД может заключаться в увеличении потока или повышении ОПС посредством фармакологического воздействия.

    Гипертензия во время ИК преимущественно бывает обусловлена воздействием на каротидные барорецепторы. Лечение заключается в фармакологической вазодилатации.

    Интраоперационная ишемия миокарда при наличии пораженных коронарных артерий составляла 37-55%, а риск развития периоперационного инфаркта миокарда увеличивался в 3-4 раза во время эпизодов ишемии. Большинство ишемических эпизодов не имели прямого отношения к изменениям гемодинамики, но следует избегать тахикардии и гипертензии (Sloggoff and Kedts, 1985).

    Ведение больного в постперфузионном периоде

    При выходе из ИК пациент должен иметь нормальную температуру, нормальную ЧСС (80-100 в минуту для предотвращения перерастяжения желудочков), нормальное содержание К и нормальное значение рН. В нашем госпитале давление наполнения желудочков поддерживается вначале умышленно низким и только постепенно в следующие 10 минут оно наращивается за счет проводимой инфузионной терапии. Это помогает избежать перерастяжения предсердий и желудочков, что может привести к нежелательным осложнениям.

    Возникающие впоследствии расстройства в функционировании желудочков могут приводить к низкому сердечному выбросу. Для коррекции этих нарушений в нашем распоряжении имеется предсердная и/или желудочковая стимуляция и внутриаортальная баллонная контрпульсация. Предсердная стимуляция важна при желудочковой слабости и позволяет увеличить у таких пациентов "предсердный" вклад в общий сердечный выброс, который увеличивается на 20-25 % по сравнению с нормально работающим сердцем. Внутриаортальная балонная контпульсация синхронизируется по R-зубцу ЭКГ и улучшает сердечный выброс, увеличивая коронарный кровоток и кровоток в головном мозге. Она снижает постнагрузку путем быстрого сдувания баллона до следующей систолы.

    Ведение больного в послеоперационном периоде

    У пациентов, перенесших операцию на сердце, часто имеется снижение центральной и периферической температуры, особенно после использования гипотермического ИК, что приводит к мышечной дрожи и увеличению потребности в кислороде со стороны всего организма, а следовательно, и со стороны миокарда (из-за возросшей работы). Более того, в этот момент может быть неустойчивой гемодинамика. Таким образом, у пациентов должен обязательно продолжаться мониторинг деятельности сердечно-сосудистой системы и они должны находится или в блоке послеоперационного пробуждения, или в отделении интенсивной терапии.

    У пациентов продолжают ИВЛ для обеспечения адекватной оксигенации и предотвращения гиперкапнии. Их согревают (активно или пассивно) для снижения мышечной дрожи. Мышечная дрожь может быть уменьшена назначением бензодиазепинов.

    Экстубация обычно производится, когда гемодинамика стабильна, имеется нормотермия, спонтанное дыхание с частотой более 6 раз в минуту, восстановился приемлемый газообмен и напряжение углекислого газа в артерии не превышает 6,6 кРа.

    Ранняя экстубация (менее, чем через 8 часов) может быть достигнута при условии активного согревания пациента во время операции, применения высокой объемной скорости во время ИК в сочетании с использованием вазодилататоров, в послеоперационном периоде - согревания путем конвекции или радиации, проведения анестезиологического пособия со снижением доз опиоидов и применения препаратов с укороченным временем действия.

    Новые разработки

    Использование трансмиокардиальной реваскуляризации (ТМР) ТМР - это новая технология, использующая энергию мощного лазерного луча для прожигания отверстий (в среднем 25) через миокард. Доступ путем левосторонней торакотомии. Хорошее отверстие обнаруживается по пузырькам в полости желудочка. Давлением на сердце снаружи предотвращается кровотечение и пломбируется отверстие на эпикардиальной поверхности сердца. Первые результаты при использовании этого метода обнадеживают, но требуется дальнейшая оценка метода.

    Вспомогательные устройства для левого желудочка

    При нарушении функции левого желудочка вспомогательные устройства увеличивают сердечный выброс. Но в настоящее время они слишком громоздки. Нужно сказать, что их использование является еще одной ступенькой на пути к созданию искусственного сердца.

    Литература

    1. Bolsin SN, Morgan С and Ray R. A simple preoperative scoring system for predicting mortality and intensive care stay in adult patients undergoing heart surgery with cardiopulmonary bypass.Journal of Cardiothoracic Anaesthesia 1990:4 (suppl3):139.

    2. Kannel. American Journal of Cardiology 1976:38:46.

    3. Leung JM, O'KellyBF.BrownerWS et al.Prognostic importance of postbypass regional wall-motion abnorinalites in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Anesthesiology 1989:71:16-25.

    4. Mangano DT. Monitoring pulmonary arterial pressure in coronary artery disease. Anesthesiology 1980:53:364-370

    5. Melander A, Danielson K, Schersten В et al. Enhancement of the bioavailability of propranolol and metoprolol by food. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1977:22:

    108-112

    6. Sill JC, Nugent M, MoyerTP et al. Influence of propranolol plasma levels on haemodynamics during coronary artery bypass surgery. Anesthesiology 1984:60:455-463.

    7. Slogoff and Keats.Does perioperative myocardial ischaemia lead to postoperative myocardial infarction? Anesthesiology 1985:62:107-114.

    8. Tuman KJ, McCarthy JR, March JR et al. Morbidity and durarion of ICU stay after cardiac surgery. A model for preoperative risk assessment. Chest 1992:102:36-44.

    9. Urban MK, Gordon MA, Harris SN et al. Intraoperative hemodynamic changes are not good indicators of myocardial ischaemia.Anaesthesia and Analgesia 1993:76: 942-949.

    АНЕСТЕЗИЯ ПРИ КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ В ПЕДИАТРИИ

    И.Самнер (Лондон, Великобритания)

    Врожденные заболевания сердца сопровождаются поражением многих систем организма и выраженными гемодинамическими реакциями. Физиология сердечнососудистой и дыхательной систем у детей характеризуется незрелостью, и многих детей, рожденных до 24-й недели внутриутробного развития, можно отнести в категорию высокого риска. Внутрисердечные лево-правые или право-левые шунты разными путями нарушают податливость легких и системную оксигенацию. Право-левые шунты являются сбалансированными и зависят от сопротивления выбросу из левого или правого желудочков. В норме у новорожденных сосудистая система легких характеризуется лабильностью засчет выраженного мышечного слоя артериол. Эта лабильность сохранена у пациентов с лево-правыми шунтами и интенсивным легочным кровотоком (при дефектах межжелудочковой перегородки). В дальнейшем общее легочное сопротивление этих пациентов может оставаться фиксированным на высоком уровне. Могут образоваться от 2 до 5 функциональных камер сердца, сопротивление выбросу вызывает повышение постнагрузки желудочков. Иногда наблюдаются транспозиция, отсутствие или дупликатура магистральных сосудов, а также аномалии коронарного кровотока вплоть до отхождения коронарных артерий из легочного ствола. Таким образом, существует широкий спектр патологических состояний, которые могут быть самыми разными и непредсказуемыми, как, например, асимптомное течение дефекта межжелудочковой перегородки у пятилетнего ребенка или коарктация аорты, поставившая новорожденного на грань жизни и смерти. Каждый случай должен быть проанализирован индивидуально на основе изучения патофизиологии кровообращения и морфологии миокарда ребенка.

    В среднем, частота врожденной патологии сердца в мире составляет 8 случаев на 1000 родившихся живыми детей. Без лечения приблизительно 50 % этих детей погибают на первом году жизни, из них 1/3 - в первые 3 месяца жизни. В ряде случаев новорожденные нуждаются в неотложной помощи; это может быть обусловлено характером кардиальной аномалии, недостаточным весом ребенка, наличием других крупных врожденных аномалий. Порокам сердца могут сопутствовать аномалии мочевыделительной системы, расщелины мягкого неба, трахеопищеводные фистулы, аномалии со стороны ЖКТ и другие дефекты. В большинстве случаев не удается идентифицировать специфическую причину врожденных пороков сердца; однако доказано, что в их этиологии немаловажную роль играет внутриутробное инфицирование вирусом коревой краснухи и алкогольный синдром плода. Отмечено, что 30-40 % детей с синдромом Дауна (трисомия 21) страдают заболеваниями сердца, обусловленными, главным образом, дефектами закладки эндокарда (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок). Другие хромосомные аномалии также часто ассоциируются с различной патологией сердца.

    Наиболее частой врожденной аномалией со стороны сердца является дефект межжелудочковой перегородки, который встречается в 2 случаях на 1000 родившихся живыми детей; однако, по меньшей мере, 3/4 этих дефектов закрывается самопроизвольно. Открытый артериальный проток, стеноз легочного ствола и дефект предсердной перегородки встречаются в 0,5-0,7 случаев на 1000 новорожденных. Транспозиция магистральных артерий является наиболее частой кардиальной аномалией, вызывающей цианоз новорожденного. Она встречается достаточно редко, с той же частотой, что и аортальный стеноз, коарктация аорты и тетрада Фалло (0,3 случаев на 1000 новорожденных). Тотальная аномалия венозного оттока из легочной системы также встречается нечасто (0,1 случаев на 1000 новорожденных), но является

    исключительно серьезным патологическим состоянием, в большинстве случаев требующим экстренного оперативного вмешательства, которое обусловлено нарастающей гипоксией и застойной сердечной недостаточностью.

    Операции в первые месяцы жизни связаны с повышенной смертностью в сравнении с оперативными вмешательствами, выполняемыми в более поздние сроки. Это объясняется тяжестью исходного состояния пациентов, котороые могут погибнуть в отсутствии терапии и зачастую имеют комплексные и множественные поражения различных систем организма. Однако, операции по корекции транспозиции магистральных артерий, выполненные в первые дни жизни ребенка, характеризуются удовлетворительными результатами и низкой смертностью.

    Оптимальный режим индукции должен обеспечить гемодинамическую стабильность и поддержать или даже улучшить уровень сатурации кислорода; в первую очередь это относится к детям с "синими" врожденными пороками. Индукция должна свести к минимуму стрессовые реакции на интубацию, ИВЛ и установку артериальных и венозных магистралей.

    Индукция в анестезию начинается с премедикации. Считается, что препараты для премедикации при внутримышечном введении обладают меньшими гемодинамическими эффектами, чем при внутривенном введении. У детей с компенсированными пороками сердца предпочтительнее массивная премедикация, и как правило, она хорошо ими переносится. Для предотвращения побочных эффектов индукции галотаном целесообразно введение атропина. В большинстве случаев должен использоваться EMLA-крем.

    Сердечный выброс ребенка зависит от частоты сердечных сокращении. Из-за небольшого резерва сократимости миокард обладает ограниченными компенсаторными возможностями для увеличения ударного объема, следовательно, брадикардия вызывает резкое уменьшение сердечного выброса. Рандомизированные исследования, проведенные на животных, показывают, что миокард плода развивает меньшее, чем у взрослого активное напряжение в фазу изометрического сокращения. Вероятно, это обусловлено меньшими пропорциями саркомеров и возможностями миокарда. Увеличенное давление наполнения у новорожденных улучшает распрямление миофиламентов. Работы Barash и др. (1978 г.) и Rao и др. (1984 г.) показывают, что галотан вызывает депрессию сократимости миокарда новорожденного, по меньшей мере, на 50% больше, чем у взрослого. У 50% нормальных детей в ответ на ингаляцию галотана развиваются гипотензия и брадикардия, частично устраняемые атропином. Иногда галотан может явиться причиной потери синусового ритма, которая может довести ребенка до критического состояния. Отмечено, что введение всех возможных ингаляционных анестетиков вызывает изменения общего и легочного сопротивления. Теоретически право-левый шунт нарушает скорость индукции ингаляционными анестетиками. Tanner и др. (1985 г.) показали, что при наличии 50 % шунта индукция носила замедленное течение лишь при использовании нерастворимых анестетиков (NgO), на ее скорость не влияли относительно растворимые анестетики, например, галотан. В тех случаях, когда легочной кровоток резко снижен, индукция ингаляциоными анестетиками должна быть плавной, и, при необходимости, замедленной, с тем, чтобы избежать потенциально опасного повышения концентрации анестетика в крови, которое может послужить причиной побочных эффектов. Несколько неожиданными являются результаты исследований Laislay и др. (1986 г.) и Henslay и др. (1987 г.), которые показали значительное повышение ЗаОг при индукции галотаном у детей с "синими пороками" и право-левыми шунтами (исследования проводились сравнительно с кетамином). Однозначного ответа на причину повышения SaOz не найдено. Это может быть связано с усилением легочного кровотока, увеличением концентрации вдыхаемого кислорода у пациентов с право-левыми шунтами менее 40%, уменьшением степени динамического инфундибулярного стеноза легочной артерии при тетраде Фалло засчет прямого эффекта, но, наиболее вероятно, вследствие снижения сердечного выброса с поддержанием постоянного легочного кровотока. Изофлюран обладает менее выраженным депрессивным влиянием на миокард в сравнении с галотаном, однако он может вызывать изменения коронарного кровотока. Он не получил широкого распространения в качестве ингаляционного анестетика для индукции у детей вследствие раздражающего действия на дыхательные пути.

    Препараты для внутривенной индукции должны вводиться крайне осторожно. Это объясняется тем, что даже небольшие пузырьки воздуха, попавшие в кровоток ребенка с право-левым шунтом, очень быстро могут быть перенесены в систему артериального кровоснабжения и вызвать эмболию сосудов головного мозга и миокарда.

    Тиопентал применяется в анестезиологии уже более 50 лет и стал "золотым" стандартом, с которым сравниваются другие анестетики. Однако этот препарат в значительной степени снижает сердечный выброс (приблизительно на 30%) засчет уменьшения поступления кальция в мышечные волокна и снижения симпатического тонуса. Кроме того, он вызывает увеличение частоты сердечных сокращений и не предотвращает стрессовых реакций на интубацию трахеи. Эти эффекты являются дозозависимыми и обусловлены быстрым введением препарата, они наиболее выражены у пациентов с заболеваниями сердца, при гиповолемии и других патологических состояниях Тиопентал может использоваться в данных сигуациях, но крайне осторожно.

    Преимуществом использования бензодиазепинов (диазепам или мидазолам) является наличие амнезии. Они вызывают слабое или умеренное редуцирование сердечного выброса и другие, иногда непредсказуемые эффекты (у одних пациентов может наблюдаться тахикардия, в то время, когда у других - брадикардия). Сочетание фентанила с мидазоламом несколько усугубляет депрессивное влияние на гемодинамику каждого из этих препаратов. Возможно, это происходит в результате снижения симпатического тонуса и прямого негативного инотропизма.

    Фентанил может использоваться для индукции как изолированно, так и в сочетании с мидазоламом или тиопенталом. Его склонность вызывать брадикардию нивелируется панкурониумом, что позволяет поддерживать гемодинамическую стабильность даже у новорожденных. Доказано, что доза около 10 мкг/кг смягчает нежелательные стрессовые реакции у новорожденных и маленьких детей, в. том числе и со стороны легочного кровотока, который характеризуется в этом возрасте высокой реактивностью.

    Кетамин, используемый более 20 лет, является потенциально очень нужным и интересным препаратом Он обладает быстрым гипнотическим эффектом и обеспечивает глубокий уровень анальгезии без угнетения функций дыхательной и сердечно-сосудистой системы. Напротив, он вызывает недозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений, сердечного выброса, повышает системное артериальное давление и давление в легочной артерии, но увеличивает потребление миокардом кислорода, что может быть нежелательным у детей с несостоятельностью коронарного кровотока. Работа Greelay и др. (1976 г.) подтверждает нормальное функционирование компенсированных шунтов и отмечает увеличение SaOg при индукции кетамином у детей с "синими" пороками. Кетамин обладает прямым отрицательным инотропным действием на миокард, но центральные симпатические реакции преодолевают этот эффект, вызванный угнетением нейронального захвата катехоламинов. Однако, если запасы норадреналина в организме истощены, позитивного инотропного ответа можно не ждать.

    Эта центральная стимуляция и обуславливает, главным образом, наиболее выраженный побочный эффект кетамина - галлюцинации. При необходимости эти реакции могут быть блокированы, например, мидазоламом. Автор придерживается мнения, что усиление сердечного выброса является клинически полезным эффектом кетамина. Из многих анестетиков кетамин обладает наилучшим потенциалом для поддержания и усиления общего легочного сопротивления. В отличии от этого мнения, Бостонская группа (Hickey и Hanson) считает такой эффект тривиальным при адекватной защите дыхательных путей и начавшейся ИВЛ. Отмечено, что при использовании кетамина осложнения, связанные с резким падением легочного кровотока, встречаются крайне редко.

    Использование галотана или тиопентала приемлемо при хорошей компенсации врожденного порока сердца. У детей с высокой степенью риска предпочтительнее применение мидазолама с фентанилом. Однако, автор считает, что анестетиком выбора в данной ситуации является кетамин, который имеет минимальные побочные эффекты, что позволяет широко применять его в детской кардиохирургии Кроме того, существует группа детей крайне высокого риска, в частности, с острой сердечной недостаточностью в результате неонатальной коарктации аорты, которая нуждается в комплексе мер интенсивной терапии (интубация, вентиляция, инвазивный мониторинг, поддержка инотропными препаратами и простагландином) для оптимизации состояния перед оперативным вмешательством.

    Надежная фиксация эндотрахеальной трубки является центральным моментом для проведения адекватной анестезии и интенсивной терапии. Фиксация с помощью коннектора Tunstall и вторичное крепление ко лбу ребенка обеспечивают тройную фиксацию, которая защищает от случайного смещения трубки в любом направлении. Формула L = 3 х внутренний диаметр трубки + 3 см позволяет определить расстояние, при котором кончик трубки располагается в средней части трахеи (при рентгенологическом исследовании - на уровне ключиц). Сосудистый доступ обычно осуществляется путем катетеризации или пункции периферической вены на тыльной стороне руки (EMLA). В ряде случаев используются бедренная артерия и центральные вены с установкой в асептических условиях по методике Сельдингера многопросветного катетера.

    Поддержание анестезии осуществляется с применением как можно более простых методик, при этом нужно помнить, что основное внимание уделяется поддержанию сердечного выброса. Препаратами выбора являются панкурониум, фентанил (50 мкг/кг дробно) и для исключения сохранения сознания во время анестезии -мидазолам; их введение производится на фоне ИВЛ кислородно-воздушной смесью.

    Использование глубокой гипотермии (16-18 градусов) с периодами остановки кровообращения (ГГ с ОК) или без таковых позволяет в значительной мере улучшить показатели детской заболеваемости и смертности. В течение часа ГГ с ОК хирурги получают возможность выполнять сложные внутрисердечные манипуляции на "сухом", обездвиженном сердце. Некоторые хирурги предпочитают поддерживать минимальный кровоток в целях профилактики послеоперационных нейропсихологических дисфункций. Неврологические дефекты встречаются у 3% пациентов, хотя резкое нарушение функций мозга наблюдается нечасто. Стратегия мониторинга состояния мозга в течение ГГ с ОК продолжает развиваться. Например, определяется сатурация в луковице яремной вены. Сатурация обратно пропорциональна температуре, а это значит, что максимальный уровень сатурации достигается при низких температурах и длительном периоде перфузии. При невысокой сатурации в яремной вене, перед остановкой кровообращения необходимо добиться адекватного снижения температуры. В некоторых случаях может применяться краниоцеребральная гипотермия. Экспериментальные исследования с использованием магнитно-резонансной спектроскопии-показали, что через 30-40 минут ГГ с ОК при 18 градусах запасы высокоэнергетических фосфатов в клетках мозга в значительной мере истощаются, следовательно, клиническая эффективность защиты мозга является весьма спорной. Для стабилизации клеточных мембран в данной ситуации целесообразно применение метилпреднизолона (ЗО мг/кг). Барбитураты (тиопентал) с этой же целью, как правило, не применяются, так как выполненные в недавнем прошлом работы показали, что при их использовании снижаются запасы высокоэнергетических фосфатов, а это может в значительной мере ухудшить состояние ребенка. Кроме того, барбитураты часто снижают артериальное давление. Под влиянием гипоксии и ишемии повреждаются NMDA-рецепторы, что позволяет ионам кальция проникать в поврежденные клетки мозга, которые могут погибнуть в результате комплексных патологических воздействий. Однако, доказано, что ангагонисты NMDA-рецепторов (МК 801 или кетамин) могут предотвратить гибель клеток.

    Ингибитор протеаз Апротинин (Тразилол, Вауег) может купировать тенденцию к кровоточивости после операций с использованием искусственного кровообращения путем угнетения контактной фазы коагуляции (Bidstrup и др.,1989 г.). Во многих центрах этот препарат используется при всех плановых операциях в рутинном порядке, но в некоторых клиниках он находится в резерве для сложных или повторных операций. Общепринятой дозировки препарата пока не установлено, однако достигнуты удовлетворительные результаты при болюсной дозе 1 мл/кг и последующей постоянной перфузии 1 мл/кг/ч, до остановки кровотечения в послеоперационном периоде.

    При ГГ с ОК у детей отмечается массивный выброс катехоламинов, который трудно предотвратить даже путем назначения мега-доз опиоидных анальгетиков. Возникающая при этом вазоконстрикция является вредной для организма ребенка, так как оптимальная функция детского сердца находится на пике кривой Старлинга при очень низком системном периферическом сопротивлении, вот почему резкие изменения системного периферического сопротивления переносятся ребенком крайне неблагоприятно.

    Многие клиники используют для вазодилатации альфа-адреноблокатор феноксибензамин (1 мг/кг). который одновременно обладает способностью снижать вазоконстрикторную активность малого круга кровообращения. У детей с лево-правым шунтированием (дефекты межжелудочковой перегородки) введение данного препарата в послеоперационном периоде позволяет уменьшить частоту возникновения кризов легочной гипертензии.

    Экспериментальные данные по анатомо-физиологическим особенностям адренергической системы ребенка являются неполными и противоречивыми. Представляется возможным, что незрелый миокард ребенка более восприимчив к альфа- и бета- адренергической стимуляции, чем миокард взрослого. В результате высокого уровня катехоламинов, циркулирующих в организме ребенка при стрессе и гипоксии происходит снижение плотности бета-адренорецепторов. Подобная регуляция по принципу обратной связи может служить причиной того, что для достижения адекватного сердечного выброса некоторые новорожденные требуют высоких доз допамина и добутамина. Добутамин в большей степени показан пациентам с повышеной реактивностью легочного сосудистого сопротивления, так как допамин способен повысить легочное сопротивление. Ввиду того, что система детского кровообращения является зависимой от частоты сердечных сокращений, для поддержания ЧСС на уровне 120-160 в 1 мин. используется изопреналин. Этот препарат является также вазодилататором легочных сосудов, он восстанавливает синусовый ритм у пациентов с узловым ритмом. Для оценки диастолической функции желудочков в послеоперационном периоде показано систематическое проведение эхокардиографиии. Использование нового поколения инодилататоров (эноксимон) позволяет в значительной мере улучшить функцию сердца. Для оптимизации кровотока во время ИК наряду с гипотермией используется гемодилюция до гематокрита на уровне 20 %. Кроме того, это мероприятие позволяет сэкономить средства на использовании донорской крови. В настоящий момент во многих клиниках после ИК для снижения ЦВД (до 40 мм вод.ст.) нередко используется ультрафильтрация. Это объясняется тем, что в послеоперационном периоде почки ребенка не всегда могут справиться со своей задачей, ткани организма становятся гипергидратированными, зачастую образуется так называемое "третье пространство". Помимо оптимизации функции сердца и снижения ЦВД применение ультрафильтрации позволяет удалить из организма целый ряд вазоактивных цитокининов. Еще одним преимуществом использования данного метода является более быстрое восстановление функций мозга до исходного предоперационного уровня.

    Легочное сосудистое сопротивление у новорожденных достаточно высоко, но уже с первыми днями жизни оно постепенно снижается. Легочные артериолы имеют развитый мышечный слой, in utero они находятся в состоянии вазоконстрикции предотвращая избыточный легочной кровоток плода. В норме после рождения ребенка происходит истончение мышечного слоя артериол, в этот период легочное сопротивление отличается лабильностью. Во время анестезии могут возникнуть непрогнозируемые гипоксия или ацидоз, приводящие к вазоконстрикции, в том числе, в малом круге. Часто вазоконстрикция ассоциируется с врожденными пороками сердца. В этих случаях мышечная резистентность не только не уменьшается, но даже возрастает, что приводит к постоянному повышению легочного сопротивления. Если легочное сосудистое сопротивление превышает общее периферическое сопротивление, возникает право-левое шунтирование через открытый проток и овальное отверстие. Это приводит к транзитной циркуляции, известной как персистирующая легочная гипертензия новорожденных. У этих детей должна быть предпринята терапия легочными вазодилататорами, в противном случае они могут погибнуть на фоне критической гипоксемии. В том случае, когда фетальные каналы (артериальный проток и овальное отверстие) были закрыты в ходе оперативного вмешательства на сердце, повышение легочного сопротивления может быть вызвано повышением РаСОг. Это запускает "легочной гипертензивный криз", и порочный круг падения сердечного выброса и прогрессирующей гипоксемии быстро замыкается. Если давление в легочной артерии при этом не мониторируется, первыми угрожающими симптомами являются внезапное повышение ЦВД и падение SpOz. Ранее с большим или меньшим успехом в подобных ситуациях использовались нитроглицерин, толазолин и простациклин. Недавно были открыты оксид азота (фактор релаксации эндотелия) и активный клеточный механизм действия нитровазодилататоров. Однако оксид азота, который стал доступен для клинического использования, должен применяться осторожно и в специальных центрах, а также лишь в тех случаях, когда традиционная терапия безуспешна. Время действия этого препарата должно быть максимально ограничено, а концентрация - не превышать 40 ppm (частей на миллион).

    Хорошо известно, что анестезия активно влияет как на заболеваемость, так и на летальность в ходе лечения, она вносит серьезный вклад в достижение успешного исхода операции и является важной предпосылкой для гладкого течения послеоперационного периода.

    Литература

    1. Barash PG et al. Ventriculas function in children during halothane anesthesia. Anaesthesiology 49;79-85, 1978

    2. Bidstrup BP et al. Reduction in blood loss and blood use after cardiopulmonary bypass with high dose aprotinin. J of Thorac Cardiovasc Surg 97:364-372, 1989

    3. Firmin RK et al. Sympathoadrenal function during cardiac operations in infants with the technique of surface cooling, limited СРВ and circulatory arrest. J of Thorac Cardiovasc Surg 90:729-735, 1985

    4. Frostell CG et al. Inhaled nitric oxide, a selective pulmonary vasodilator receiving hypoxic pulmonary vasoconstriction. Circulation 83:2038-2047, 1991

    5. Greelay WJ et al. Comparative effects of halothane and ketamine on systhemic Sa02 in children with cyanotic heart disease. Anaesthesiology 65:666-668, 1986

    6. Greelay WJ et al. Cerebral blood flow and metabolism during infant cardiac surgery. Paediatr Anaesth 4 (in press), 1994

    7. Hutch DJ, Sumner E, Hellman J. The surgical neonate: Anaesthesia and Intensive Care. London, Arnold, 1994

    8. Hensley FA et al. The effect of halothane / nitrous oxide / oxygen mask induction on arterial hemoglobin saturation in cyanotic heart disease. J of Cardiothorac Anesth 1 ;289-296,1987

    9. Hickey PR et al. Pulmonary and systemic hemodynamic responses to ketamine in infants with normal and elevated pulmonary vascular resistance. Anaesthesiology 62;287-293, 1985

    10.Hickey PR, Anderson NP. Deep hypothermic circulatory arrest: A review of pathophysiology and clinical experience as a basis for anesthetic management. J of Cardiothorac Anesth 1, 137-155, 1987

    11.James I et al. The haemodynamic effects of intravenous enoximone in children following

    cardiac surgery. J of Cardiothor Vase Anesth 6:Suppl.1 p.29, 1992 12-Laishley RS. Effect of anesthetic induction regimens on oxygen saturation in cyanotic

    congenital heart disease. Anaesthesiology 65:673-677, 1986

    13.Lake CL. Paediatric Cardiac Anaesthesia, 2-nd Ed.Norwalk. Appleton & Large.

    14.Naik SK et al. A prospective randomized study of a modified technique of ultrafiltration during paediatric open-heart surgery. Circulation 84: 422-431, 1991

    15.Rao CC, Boyer M, Krishna G. Effects of halothane, isoflurane and entlurane on the

    isometric contraction of neonatal isolated rat atria. Anesthesiology 61 :A 424, 1984 16.Stark J & de Leval MR. Surgery for congenital Heart Defects (2-nd ED.), Philadelphia,

    Saunders. 17-Tanners GE et al. Effect of L-R, mixed L-R and R-L shunts on inhalational anesthetic

    induction in children. Anesth Analg 64:101-107, 1985

    АНЕСТЕЗИЯ И МОНИТОРИНГ ФУНКЦИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ КАРОТИДНОЙ ЭНДАРТЕРЭКТОМИИ

    Е. (Ракко (Падуя, Италия)

    Каротидная эндартерэктомия (КЭ) стала одной из самых распространенных сосудистых операций, но, по-прежнему, нерешенной проблемой остается довольно значительное количество осложнений и летальных исходов. Одной из ведущих причин, приводящих к неврологическим нарушениям, является ишемия мозга во время пережатия сонной артерии (СА). Нельзя не учитывать и других факторов, способствующих нарушению функции мозга, таких как эмболизация в ходе операции, послеоперационная окклюзия СА, синдром реперфузии после восстановления кровотока по СА

    По имеющимся в литературе результатам количество осложнений и периоперационная летальность при КЭ находятся в пределах 1,1-10% (Sundt et al, 1975, Baker et al., 1977, Thompson, 1979), в случаях же тяжелого 2-х стороннего поражения осложнения встречаются в 13-15% (Philips et al., 1979, Halstuk et al., 1984, Lesage etal., 1991).

    Ишемия головного мозга (ГМ) - самое важное интраоперационное осложнение, которое имеет место с той или иной степенью тяжести в 15-25% случаев КЭ. Ишемию ГМ можно предотвратить, вот почему за последние десять лет было предпринято много усилий, как лучше распознать, предпринять меры профилактики и/или устранить эту опасность, грозящую тяжелым повреждением ГМ В результате совместных усилий достигнуто значительное снижение количества неврологических осложнений. Это стало возможным благодаря внедрению различных методов мониторинга деятельности мозга, выборочного или сплошного применения обходного шунта (ОШ), изменения вида анестезии. По-видимому, каждый из этих элементов КЭ имеет как свои преимущества, так и недостатки В немалой степени это зависит от приобретенного персоналом опыта, т.к. черезвычайно трудно, если вообще возможно выбрать в каждом конкретном случае наиболее предпочтительный метод из всех имеющихся

    В этой статье мы попытаемся кратко проанализировать суть вышеуказанных методов, которые объединяют усилия хирургов, анестезиологов и невропатологов, т.е всех врачей из состава операционной бригады для совместного решения следующих вопросов

    а) выбор методики операции (к примеру, прямое ушивание СА или ангиопластика СА с применением заплаты из аутовены), влияющей на длительность пережатия и, следовательно, увеличение риска ишемии;

    б) использование различных анестетиков для более адекватной фармакологической защиты ГМ;

    в) выбор метода мониторинга функции ГМ с учетом того, что эти данные (к примеру ЭЭГ) могут изменяться под воздействием анестетиков.

    1. Хирургические аспекты

    Цель КЭ - предотвращение повторных приступов ишемии и инсультов, однако существовавшая прежде небольшая разница между результатами хирургического и консервативного лечения создала мнение, что КЭ неэффективна для профилактики инсульта (Barnett et al, 1984, Shaw et al , 1984, Saquegna et al., 1986) Подобные утверждения можно понять, если принять во внимание, что в указанных исследованиях очень высок процент осложнений оперативного лечения (10-15 %) Улучшение результатов оперативного лечения за счет оптимизации хирургического и анестезиологического пособия, а также мониторинга функции ГМ позволило в последнее время уменьшить количество осложнений и снизить летальность вплоть до 1-2 %. Callow и Mackey (1989) продемонстрировали,что активный хирургический подход у пациентов с выраженной неврологической симптоматикой позволяет улучшить результаты лечения по сравнению с консервативной терапией; такие же выводы были сделаны и нами в предыдущих статьях (Deriu et al., 1988, Facco et al., 1992).

    Разрешите не останавливаться на показаниях к оперативному лечению, в том числе к КЭ, т.к. это не является целью данной статьи и подробно описано в других источниках. Позволим лишь заострить внимание на двух хирургических приемах, тесно связанных с анестезией и защитой ГМ: 1) использование ОШ; 2) сравнение прямого ушивания СА и ангиопластики с применением заплаты.

    Обходной шунт. Необходимо ответить на вопросы: 1) использовать ли его каждый раз или 2) можно ли это делать выборочно? Теоретически, первое условие позволяет предотвратить ишемию ГМ во всех случаях; а второе - только у пациентов с выявленным неадекватным кровотоком при пережатий СА. Однако использование ОШ имеет собственные опасности и осложнения (эмболизация, рассечение интимы, плохой кровоток по ОШ, перегибание ОШ и т.д.). Поэтому, при сравнении 2-х групп больных (в первой все оперировались с ОШ, а во второй только некоторые пациенты, имевшие наиболее тяжелое поражение и плохой коллатеральный кровоток), то различий по частоте интраоперационных неврологических осложнений практически не было. Использование ОШ зависит от мастерства хирурга, который может свести опасности этого метода к минимуму.

    Выборочное применение ОШ у пациентов с выявленной низкой толерантностью к пережатию СА, на наш взгляд, является более рациональным подходом, т.к. позволяет избежать связанных с ОШ осложнений у пациентов без выраженной ишемии ГМ. По нашим данным (Facco et al., 1987, 1992) риск для больных, у которых СА противоположной стороны окклюзирована, был несоизмеримо выше, чем для больных, у которых с противоположной стороны СА имела различные степени стеноза. По нашим данным, 2/3 больных с окклюзированной противоположной СА требуют ОШ. В тоже время 80-85 % пациентов, имеющих стенозы СА с противоположной стороны, переносят даже длительное пережатие СА без всяких проблем. Установлено, что у больных, требовавших ОШ, имеется высокий риск развития отсроченных неврологических осложнений (Facco et al 1992), что говорит о неадекватности коллатерального кровотока во время пережатия СА, и следовательно, о тяжелом поражении ГМ вследствие неблагоприятного клинического течения заболевания.

    Использование ангиопластики СА с применением заплаты увеличивает длительность пережатия СА, теоретически повышая риск ишемии ГМ. Однако нужно сказать, что применение ангиопластики помогает всем больным предотвратить в послеоперационном периоде тромбоз и рестеноз СА (Deriu et al., 1988, Eickelboom et al., 1988, Awad et Little, 1989, Lord et al., 1989; Facco et al., 1992). Низкая частота рестеноза СА (3,16%) подтверждает преимущество ангиопластики с использованием заплаты по сравнению с прямым ушиванием СА. В некоторых наблюдениях за 4-х летний период частота рестенозов после КЭ достигает 26% (Healey et al., 1989). Следовательно, увеличивая время пережатия СА, мы тем не менее способствуем предотвращению послеоперационной ишемии ГМ.

    2. Анестезиологические аспекты

    Выбор вида анестезии зависит, в первую очередь, от имеющихся в распоряжении анестезиолога методов мониторинга за деятельностью ГМ. Пациенту может быть проведена общая анестезия при условии, что в ходе всей операции осуществляется слежение за мозговым кровотоком и/или электрической активностью мозга (ЭЭГ или вызванные потенциалы), а проводниковая анестезия (ПА) предпочтительнее, когда наблюдение за неврологическим статусом больного осуществляется клинически.

    Когда планируется общая анестезия, выбор препаратов и их сочетаний определяется следующими двумя условиями: 1) методикой мониторинга функций ГМ;

    2) обеспечением оптимального нейропротекторного эффекта.

    Хорошо известно, что анестетики серьезно влияют на ЭЭГ, поэтому при использовании ЭЭГ во время КЭ следует выбирать средства, минимально влияющие на ЭЭГ активность. С другой стороны, наиболее предпочтительной является анестезия, которая позволяет обеспечить наилучшие соотношения доставки и потребления кислорода во время пережатия СА, т.к. КЭ подразумевает риск ишемии ГМ.

    2.1 Проводниковая анестезия (ПА)

    Когда 40 лет назад начали выполнять КЭ, ее делали в основном под ПА. Впоследствии общая анестезия (ОА) стала вытеснять проводниковую, но в настоящий момент наблюдается ренессанс ПА, что подтверждается многочисленными статьями.

    ПА на шее проводится блокадой С2 и СЗ нервов непосредственно около поперечных отростков позвонков путем тугой инфильтрации тканей в этой зоне вплоть до передней границы m. sternocleidomastoideus. Главным преимуществом ПА является возможность контроля за неврологическим статусом пациента. Некоторые хирурги вынуждены прибегать к ПА, т.к. наблюдение за неврологическим статусом является единственным методом мониторинга в их операционных. Другие хирурги и во время ПА используют дополнительно ЭЭГ контроль. Agrifoglio et Bonalum (1993) в исследовании, включавшем 150 случаев КЭ под ПА, использовали ЭЭГ мониторинг в дополнение к неврологической оценке. Они продемонстрировали тесную корреляцию между клиническими данными и показаниями ЭЭГ. Однако, они также отметили 5 случаев выраженных изменений на ЭЭГ, протекавших без какого-либо неврологического дефицита и, наоборот, 4 случая развития гемипареза, сопровождавшихся нормальной ЭЭГ. Авторы сделали вывод о более высокой надежности неврологической оценки по сравнению с ЭЭГ. К большому сожалению, эти авторы не приводят причин, приведших к неврологическому ухудшению. В то же время в нашем опыте, насчитывающем 439 КЭ (Facco et al., 1992), проведенных под ОА с использованием мониторинга ЭЭГ, был только 1 случай инсульта (0,23%) вследствие эмболии Трудно, если вообще возможно, ожидать лучших результатов при использовании ПА.

    По данным других исследований, где при КЭ использовалась ПА частота периоперационных осложнений находилась в границах 1,2-3%, причем у 24% больных использовался ОШ (Benjamin et al., 1993, Burker et al., 1993, Davies et al., 1993). В сериях исследований, проводившихся Becquemm et al. (1991), не было найдено существенного отличия между результатами КЭ под ОА и с использованием ПА.

    ПА может быть проведена также в виде высокого эпидурального блока на шейном уровне (Bonnet et al , 1990). Однако этот вид анестезии не только не имеет преимуществ по сравнению с ПА и ОА, но и несет с собой неоправданный риск развития паралича дыхательных мышц, гипотонии и брадикардии.

    Из сведений, приведенных в литературе, нельзя найти существенных различий в результатах КЭ под ПА и ОА, базирующихся на надежных данных интраоперационного мониторинга, т.к. оба вида могут быть использованы без всяких опасений. Существенная выгода ПА в том, что отсутствуют периоперационные общие осложнения, в частности со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем С другой стороны, ПА менее комфортна как для пациента, так и для хирурга и может усилить стресс для больного и соответственно, симпатико-адреналовый фон.

    2.2 Анестетики и зашита мозга

    Для введения в ОА и ее поддержания могут быть использованы разнообразные как внутривенные, так и ингаляционные анестетики, каждый из которых имеет различное действие на мозговой кровоток (МК) и уровень потребления мозгом кислорода (УПМОг), а также на сердечно-сосудистую систему.

    И барбитураты, и пропофол снижают МК и УПМОг, повышают сосудистое мозговое сопротивление. Их способность снижать УПМОг определяется угнетением электрической активности мозга. Когда при использовании барбитуратов достигается электрическое "молчание" ГМ, то МК и УПМОг снижаются на 50%, причем их дальнейшего уменьшения не происходит несмотря на увеличение дозы (Michenfelder etal., 1974).

    Наоборот, ингаляционные анестетики увеличивают МК, но в то же время снижают УПМОг (Todd et Drummond, 1984). Также как и в случае с барбитуратами, выравнивание ЭЭГ картины появляется при снижении УПМОг до 50% (Newberg et al., 1983). Закись азота в отличие от других ингаляционных анестетиков, повышает и МК, и УПМОг (Samra et al., 1988).

    В эксперименте на кошках фентанил в высоких дозах снижает УПМОг и МК (Carlsson et al., 1982), но не воздействует на ауторегуляцию МК и чувствительность к РаСОг (McPherson et Traystman, 1984). Однако действие фентанила на МК и метаболизм в настоящее время оспаривается (Van Aken et Hemelrijk, 1993).

    Допустимо сказать, что действие различных анестетиков на УПМ02 и МК еще не совсем ясно, но возможно, что их взаимодействие для клинического применения несущественно. ОА как таковая не вредна для больного, а снижая УПМОг она лишь способствует дополнительной безопасности пациента. Лучшая стабилизация сердечно-сосудистой системы и хорошая оксигенация, достигаемая при ОА, полезна и способствует безопасности пациента.

    Необходимо напомнить, что галогенизированные анестетики, будучи вазодилататорами, могут вызывать обкрадывание ишемизированных зон ГМ, увеличивая вероятность развития нарушений функции ГМ и, следовательно, изменений ЭЭГ; в этом случае в/в анестетики предпочтительнее.

    2.3 Анестетики и ЭЭГ

    Хотя внутривенные (к примеру, барбитураты) и ингаляционные анестетики не одинаково влияют на ЭЭГ, их эффект может быть суммарно представлен в следующем: засыпание сопровождается повышением быстрой активности в группе бета-волн; во время анестезии преобладают медленные волны и чем глубже анестезия, тем медленнее волны. Дальнейшее увеличение дозы анестетиков может привести к прогрессивному снижению ЭЭГ-активности вплоть до изоэлектрической линии. В общем, на фоне ингаляционной анестезии ЭЭГ' всегда показывает преобладание волн медленной активности.

    В отличие от ингаляционной анестезии наркотики вызывают замедление ЭЭГ активности только при очень больших дозах. Например классическая схема НЛА, в обычных дозировках используемая при КЭ, мало изменяет ЭЭГ-активность. Применение для анестезии NgO, фентанила и дроперидола может сопровождаться нарастанием активности в группе альфа-волн, а применение барбитуратов для индукции приводит к кратковременному возрастанию активности в группе бета-волн.

    ЭЭГ признаки ишемического поражения ГМ во время пережатия СА заключаются в появлении медленных волн в группе дельта-волн и/или исчезновении ЭЭГ активности. Необходимо учитывать, что ингаляционные анестетики могут привести к развитию дельта-активности, которая маскирует снижение МК и делает интерпретацию данных ЭЭГ неточной. Другими словами, галогенизированные анестетики влияют на ЭЭГ двояко:

    1) при пережатий СА нарастание медленной активности проявляется неотчетливо, что затрудняет обнаружение ЭЭГ признаков ишемии;

    2) в то же время нарастание активности медленных волн в ответ на анестезию может быть неверно истолковано как двусторонняя ишемия ГМ. После этого становится понятным, почему изменения ЭЭГ у пациентов, перенесших анестезию галотаном встречаются чаще, чем у тех, кому проводилась НЛА. Blume et al. (1986) объясняют эту разницу:

    1) менее точной оценкой ЭЭГ;

    2) феноменом обкрадывания вследствие вазодилататорного эффекта галотана. Таким образом для обеспечения КЭ с успехом могут быть применены различные анестетики, но для ЭЭГ мониторинга НЛА предпочтительнее.

    3. Мониторинг

    Целью проводящегося во время КЭ мониторинга функций ГМ и/или мозговой циркуляции является своевременное обнаружение и предотвращение повреждающего влияния ишемии на ГМ.

    Для слежения за адекватностью коллатерального кровотока во время пережатия СА могут быть использованы различные методики, в том числе неврологическая оценка, измерение ретроградного давления (РД); оценка МК с применением Хе 133; ЭЭГ и вызванные соматосенсорные потенциалы (ВССП).

    3.1 Ретроградное давление

    РД - простой, надежный и удобный метод (De Laurentis et al., 1993). Его использование в сочетании с измерением степени стеноза СА с противоположной стороны полезно для определения пациентов с высоким риском развития неврологических нарушений в послеоперационном периоде (Burke et al., 1993). РД тесно коррелирует с данными ЭЭГ (Facco et al., 1987). Однако в нескольких случаях при РД > 50 torr выявлялись изменения на ЭЭГ, в то же время у нескольких пациентов с РД < 50 torr не было ЭЭГ изменений при пережатий СА в течение длительного времени (> 30 минут) и не развивались неврологические осложнения. Таким образом, хотя РД и надежный метод, непосредственная оценка функций ГМ лучше, так как РД не может дать информации о состоянии МК далее Велизиева круга.

    3.2 Измерение мозгового кровотока

    Измерение МК теоретически является лучшим методом, дающим возможность непосредственно регистрировать циркуляторные изменения после пережатия СА. Однако, методика с использованием Хе-133 неприменима ни в операционной, ни после операции.

    В ранее проводившихся исследованиях показана значительная корреляция между измерением МК, РД и ЭЭГ (Sharbrough et al., 1973, Trojabord et Boysen, 1973, Sundt et al., 1981, Sundt et al., 1983, Ferguson et al., 1986). Однако, одним измерением МК нельзя предсказать появление неврологических осложнений (Zampella et al., 1991), т.к. может встречаться обратная корреляция между ЭЭГ и измерением МК, когда ЭЭГ изменения во время пережатия СА наблюдаются на фоне увеличения МК.

    3.3 ЭЭГ и вызванные потенциалы

    Основные ЭЭГ изменения, возникающие при пережатий СА, следующие:

    1) очаговая или диффузная дельта-активность;

    2) очаговое или диффузное снижение быстрой активности (более чем на 50 % от исходного уровня);

    3) очаговое или диффузное снижение амплитуды, а затем выравнивание ЭЭГ

    Десинхронизацию и фронтальную перемежающуюся ритмическую дельта-активность мы не рассматриваем как показание для ОШ, так как и десинхронизация и ФПРДА больше отражают изменения в стадиях развития анестезии, чем нарушение функции ГМ вследствие ишемии. Всегда встречается и регистрируется 2-х стороннее замедление ЭЭГ, а замедление ЭЭГ колебаний на противоположной от операции стороне замечается крайне редко. Продолжающийся ЭЭГ мониторинг во время пережатия СА позволяет определить нарушение функции ГМ вследствие снижения артериального давления, которое можно быстро ликвидировать медикаментозно, т.е. без применения ОШ. Иногда приходится наблюдать, что даже небольшие колебания АД способны нарушить ритм ЭЭГ, демонстрируя низкую эластичность коллатерального кровотока. Более того, ЭЭГ позволяет определить нарушение функции ГМ вследствие переразгибания головы, что случается примерно в 1% случаев (Facco et al., 1992). В подобной ситуации исходную ЭЭГ можно восстановить ликвидацией переразгибания.

    По данным многих исследований частота изменений ЭЭГ, вызванных пережатием СА, колеблется от 10 до 40% (Chiappa et al., 1979, McFarland et al., 1988, Blume et al., 1986, Graham et al., 1986, Sundt et al., 1986, Elmone et al., 1990). Такие колебания объясняются разницей в составе больных и различной методикой анестезии. Что касается состава больных, то здесь главным фактором является число пациентов с окклюзией ВСА с противоположной стороны, у которых ЭЭГ при пережатий СА изменяется в 2/3 случаев.

    Чрезмерное завышение количества предполагаемых неврологических осложнений по данным ЭЭГ, о котором уже неоднократно упоминалось (Facco et al., 1987, Deriu et al., 1988, Facco et al., 1992), было подтверждено работой Blume et al (1986). В ней авторы зарегистрировали развитие послеоперационного инсульта только у 9% больных из числа тех, у кого были отмечены выраженные изменения ЭЭГ во время пережатия СА без использования ОШ. Это не удивительно, так как ЭЭГ чрезвычайна чувствительна к гиповолемии и ишемии, поэтому ее изменения могут указывать только на наличие вредного воздействия на ГМ. Обратимость повреждения ГМ зависит от тяжести и длительности, а ЭЭГ оценивает лишь первый фактор. Таким образом, больные с измененной во время пережатия ЭЭГ, но без развития неврологических нарушений не рассматриваются как ложнопозитивные. Задачей ЭЭГ-мониторинга является определение ишемии ГМ и контроль ее устранения до развития в ГМ необратимых изменений, то есть в минимальные сроки и в контакте с хирургом.

    С другой стороны ЭЭГ может заставить хирурга использовать ОШ чаше, чем это необходимо на самом деле (примерно у 24,4% больных в нашей серии). Так, в нашей последней работе (Facco et al., 1992) только у 1 больного (0,23%) развился тяжелый интраоперационный инсульт, который был четко предсказан по ЭЭГ.

    ССВП достаточно эффективны при мониторинге во время КЭ (Markand et al., 1984, Gigli et al., 1987, Caramia et al., 1990). Сравнивая эффективность ЭЭГ и ССВП, трудно отдать предпочтение какому-либо методу. Имеющиеся в литературе данные остаются спорными и окончательный ответ пока еще не ясен.

    И ЭЭГ, и ССВП очень чувствительны к ишемии, но ССВП более точны при низких значениях МК и его колебаниях, чем ЭЭГ (Prior, 1985). Это послужило основанием для результатов исследований Fana et at. (1990), доказавших более высокую специфичность ССВП по сравнению с ЭЭГ. ССВП могут быть чрезвычайно полезными для снижения частоты использования ОШ, ограничивая его только больными с угрозой опасной ишемии ГМ. Как и ЭЭГ, ССВП являклся более специфичным тестом, чем РД (Addato et al., 1993).

    Заключение

    Следует считать доказанным (см. 1,2,3) абсолютну” полезность КЭ как метода лечения окклюзионмых поражений СА. Применение КЭ пояюлияи в последние 10 лет значительно снизить смертность и количество осложнений у этой категории больных. Возросшая безопасность КЭ является результатом совместных усилий хирургов, анестезиологов, невропатологов, т.е. всех членов операционной бригады. Анализ литературы и свой опыт показывают, что снижение риска КЭ до 1-2 % может быть достигнуто: 1) использованием как ОА, так и ПА; 2) ЭЭГ или клиническим мониторингом; 3) применением ОШ выборочно или всем подряд и т.д. Невозможно показать превосходство какой-то одной методики. Одним из самых важных факторов остается мастерство, тщательность и внимательность всех врачей, постоянный обмен информацией, полезной друг для друга.

    Литература

    1. Agrifoglio G, Bonalumi FA (1993) Prediction of cerebral ischemia using loco-regional anesthesia. Eur. J. Vase. Surg. 7(suppl.A), 13-15.

    2. Alien GS, Preziosi TJ (1981) Carotid endarterectomy: a prospective study of its eficacy and safety. Medicine 1, 298-309.

    3. Awad IA, Little JR (1989) Patch angioplasty in carotid endarterectomy. Advantages, concerns, and controversies. Stroke 2, 417-422.

    4. Baker WH, Dorner DB, Barnes RW (1977) Carotid endarterectomy: is an indwelling shunt necessary? Surgery 3, 321-326.

    5. Barnett HJM, Plum F, Walton JN (1984) Carotid endarterectomy. An expression of concern. Stroke 4, 941-943.

    6. Bass A, Krupski WC, Schneider PA, Otis SM, Dilley RB, Bernstein EF (1989) Intraoperative transcranial doppler: limitations of the method. J. Vase. Surg. 5, 549-553.

    7. Becquemin JP, Paris E, Valverde A, Pluskwa F, Melliere D (1991) Carotid surgery. Is general anesthesia always appropriate? J. Cardiovasc. Surg. (Torino)32, 592-598.

    8. Benjamin ME, Silva MB, Watt C, McCaffrey MT, Burford-Foggs A, Flinn WR (1993) Awake patient monitoring to determinate the need for shunting during carotid endarterectomy. Surgery 114, 673-679.

    9. Bland JE, Lazar ML (1981) Carotid endarterectomy without a shunt. Neurosurgery 6, 153-157.

    10.BIondeau С, Hebert F, Ducasble G et al. (1982) Continuous EEG monitoring during carotid endarterectomies. Rev. EEG Neurophysiol. Clin. 7, 238-242.

    11.Blume WT, Ferguson GG, McNeill DK (1986) Significance of EEG changes at carotid endarterectomy. Stroke 8, 891-897.

    12.Bonnet F, Derosier JP, Pluskwa F, Abhai K, Gaillard A (1990) Cervical epridural anaesthesia for carotid artery surgery. Can. J. Anaesth. 37, 353-358.

    13.Brott T, Thalinger К (1984) The practice of carotid endarterectomy in a large metropolitan area. Stroke 9, 950-955.

    14.Burke РЕ, Prendville E, Tadros E, Colgan MP, Moore DJ, Shanik DG (1993) Contralateral stenosis and stump pressures: parameters to identify the high risk patient undergoing carotid endarterectomy under local anesthesia. Eur. J. Vase. Surg. 7, 317-319.

    15.Callow AD, Mackey WC (1989) Long-term follow-up of surgically managed carotid bifurcation atherosclerosis. Justification for an aggressive approach. Ann. Surg. 10, 308-15; discussion 315-6.

    16-Caramia MD (1990) Monitoring of SEPs during carotid endarterectomy. Electroenceph. Clin. Neurophysiol,11,s18-s19 (abs.).

    17.Carlsson C, Smith DS, Keykhah MM, Englebach J, Harp JR (1982) The effects of high-dose fentanyl on cerebral circulation and metabolism in rats. Anesthesiology 57,375-380.

    18-Chiappa KH, Burke SR, Young RR (1979) Results of electroencephalographic monitoring during 367 carotid endarterectomies. Stroke 12, 381-388.

    19.Crowell, R.M. and Ojemann, R.G. Results and complications of carotid endarterectomy. In: Smith RR (Ed)Stroke and the extracranial vessels. Raven Press, New York, 1984, 203-212.

    20.D'Addato M, Pedrini L, Vitacchiano G (1993) Intraoperative cerebral monitoring in carotid surgery. Eur. J. Vase. Surg. 7(suppl. A), 16-20.

    21.Davies MJ, Mooney PH, Scott DA, Silbert BS, Cook RJ (1993) Neurologic changes during carotid endarterectomy under cervical block predict a high risk of postoperative stroke. Anesthesiology 78, 829-833.

    22.De Laurentis DA, Dougherty MJ, Calligaro KD, Savarese RP; Raviola CA, Bajgier SM (1993) Carotid stump pressure, stump pulse and retrograde flow. Am. J. Surg. 166, 155-156.

    23.Deriu GP, Ballotta E, Bonavina L, Grego F, Alvino S, (1984) The rationale for patch-graft angioplasty after carotid endarterectomy: early and long-term follow-up. Stroke 14, 972-979.

    24.Deriu GP, Hallotta E, Facco E, Franceschi L, Alvino S, Saia (1988) Stroke risk reduction in asymptomatic and symptomatic patients treated surgically: the effectiveness of carotid endarterectomy with patch graft angioplasty. Eur. J. Vase. Surg.15, 87-91.

    25.Dyken ML, Pokras R (1984) The performance of endarterectomy for disease of extracranial arteries of the head. Stroke 16, 948-950.

    26.Eickelboom ВС, Ackerstafft RGA, Hoeneveld H, Ludwig JW, Teewen C, Vermeulen FEE, Welten RJT (1988) Benefits of carotid patching: a randomized study. J. Vase. Surg. 17, 240-247.

    27.ЕІГПОГЄ JR, Eldrup-Jorgensen J, Leschey WH, Herbert WE,(1990) Computerized topographic brain mapping during carotid endarterectomy. Arch. Surg. 18, 734-7;

    discussion 738.

    28.Facco E, Deriu.GP, Ballotta E, Meneghetti G, Liviero M, Caputo P, Giron, GP (1987) EEG-monitoring during carotid endarterectomy: towards zero risk. In: Bergmann H Kramar H, Steinbereithner К (Eds)VII. Congress of Anaesthesiology. Proceedings I, Verlag W. Maudrich, Wien, 130-138.

    29.Facco E, Deriu GP, Dona B, Ballotta E, Munari M, Grego F, Behr AU, Baratto F, Franceschi L, Giron GP (1992) EEG monitoring of carotid endarterectomy with routine patch-graft angioplasty: an experience in a large series. Neurophys. Clin. 22, 437-446.

    30.Fava E, Ducati A, Bortolani E, Miani S (1990) Role of SEP monitoring in selection of

    patients requiring temporary shunting in carotid surgery. Clin. Neurophysiol. 20, 22s-

    (abs.). 31-Ferguson GG (1986) Carotid endarterectomy. To shunt or not to shunt? Arch. Neurol. 21,

    615-617. 32.Fode NC, Sundt TM, Robertson JT, Peerless SJ, Shields CB (1986) Multicenter

    retrospective review of results and complications of carotid endarterectomy in 1981.

    Stroke 22, 370-376. 33-Giannotta SL, Dicks RE, Kindt GV (1980) Carotid endarterectomy technical

    improvements. Neurosurgery 23, 309-312.

    34.Gigli GL, Caramia M, Marciani MG, Zarola F, Lavaroni F (1987) Monitoring of subcortical and cortical somatosensory evoked potentials during carotid endarterectomy: comparison with stump pressure levels Electroencephalogr Clin. Neurophysiol. 24, 424-432.

    35.Graham AM, Gewertz BL, Zarins CK (1986) Predicting cerebral ischemia during carotid endarterectomy. Arch. Surg. 25, 595-598.

    36.НеаІу DA, Zierler RE, Nicholls SC, Clowes AW, Primozich JF, Bergelin RO, Strandness DE (1989) Long-term follow-up and clinical outcome of carotid restenosis. J. Vase. Surg. 26, 662-669.

    37.Halstuk KS, Baker WS, Littoy FN (1984). External carotid endarterectomy .J. Vase. Surg. 1, 398-402.

    38.Kirshner DL, O'Brien MS, Ricotta JJ (1989) Risk factors in a community experience with

    carotid endarterectomy. J. Vase. Surg. 27, 178-186. 39-Lesarge R, Paris E, Koskas F, Bahnini A, KieQ'er E (1991). Revascularization

    carotidienne sans shunt en presence d'une occlusion controlaterale: Resultats immediats.

    Ann. Chir. Vase. 5, 55-60.

    40.Lord RSA, Raj ТВ, Stary DL, Nash PA, Graham AR, Goh KH (1989) Comparison of saphenous vein patch, politetrafluoroethylene patch, and direct arteriotomy closure after carotid endarterectomy. Part I. Perioperative results. J. Vase. Surg. 28, 521-529.

    41.Mackey WC, ODonnell TF Jr, Callow AD (1989) Carotid endarterectomy in patients with intracranial vascular disease: short-term risk and long-term outcome. J. Vase. Surg. 29, 432-438.

    42.Markand ON, Dilley RS, Moorthy SS, Warren С Jr (1984) Monitoring of somatosensory

    evoked responses during carotid endarterectomy. Arch. Neurol. 30, 375-378. 43-McFarland HR, Pinkerton JA Jr, Frye D (1988) Continuous electroencephalographic

    monitoring during carotid endarterectomy. J. Cardiovasc. Surg. (Torino) 31, 12-18.

    44.McPherson RW, Traystman RJ (1984) Fentanyl and cerebral vascular responsivity in dogs. Anesthesiology 60, 180-186.

    45.Michenfelder JD (1974) The interdependancy of cerebral functional metabolic effects following massive doses of thiopental in the dog. Anesthesiology 41, 231-236).

    46.Newberg LA, Milde JH, Michenfelder JD (1983) The cerebral metabolic effects of

    isoflurane at and above concentration that suppress cortical electrical activity.

    Anesthesiology 59, 23-28. 47-Phiilips MR, Johnson WC, Scott MR, Vollman RW, Levine H, Nabseth DC (1979) Carotid

    endarterectomy in the presence of contralateral carotid occlusion.Arch. Surg. 14,1232-

    1239.

    48.Prior PF (1985) EEG monitoring and evoked potentials in brain ischemia. Br. J. Anaesth. 33, 63-81.

    49.Rampil IJ, Correll JW, Rosenbaum SH, Quest DO, Holzer JA (1983) Computerized electroencephalogram monitoring and carotid artery shunting. Neurosurgery 34, 276-279.

    50.Rosenthal D, Zeichner WD, Lamis PA, Stanton PE Jr (1983) Neurologic deficit after

    carotid endarterectomy: pathogenesis and management. Surgery 35, 776-780. 51 .Sacquegna T, D'Addato M, Baldrati A, Cortelli P, Lamieri C, Merlo Pich E, Vitacchiano G,

    Pedrini L (1986) Long-term prognosis after carotid endarterectomy. Europ. Neurol. 37, 36-

    39. 52.Samra SK, Deutsch G, Arens GF (1988) Effect of Nitrous oxide on global and regional

    cerebral blood flow in humans. Anesthesiology 69:A536. 53-Sharbrough FW, Messick JM, Sundt TM (1973) Correlation of continuous electroencephalogram with cerebral blood flow measurement during carotid endarterectomy.

    Stroke 38, 674-683. 54.Shaw DA, Venables GS, Cartlidge NE, Bates D, Dickinson PH (1984) Carotid

    endarterectomy in patients with transient cerebral ischaemia. J. Neurol. Sci. 39, 45-53. 55.Sundt TM (1983) The ischemic tolerance of neural tissue and the need for monitoring and

    selective shunting during carotid endarterectomy. Stroke 43, 93-98. 56.Sundt TM Jr, Houser OW, Fode NC, Whisnant JP (1986) Correlation of postoperative and

    two-year follow-up angiography with neurological function in 99 carotid endarterectomies

    in 86 consecutive patients. Ann. Surg. 40, 90-100. 57.Sundt TM, Sandok BA, Whisnant IP (1975) Carotid endarterectomy: complications and

    preoperative assessment of risk. Mayo Clin. Proc. 41, 301-306. 58.Sundt TM, Sharbrough FW, Piepgras DG, Kearns TP, Messick JM, O'Fallon WM (1981)

    Correlation of cerebral blood flow and electroencephalographic changes during carotid

    endarterectomy. With results of surgery and hemodynamics of cerebral ischemia. Mayo

    Clin. Proc. 42, 533-543.

    59.Thompson JE (1979) Complications of carotid endarterectomy and their prevention. World J.Surg.44, 155-165.

    60.Todd MM, Drummond JC (1984) A comparison of the cerebrovascular and metabolic effects of halothane and isoflurane in the cat. Anesthesiology 60, 276-282.

    61.Trojaborg W, Boysen G (1973) Relation between EEG, regional cerebral blood flow and internal carotid artery pressure during carotid endarterectomy. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 45, 61-69.

    62.Van Aken H, Van Hemerlrijk J (1993) An overview of the influence of anesthesia on

    cerebral blood flow and cerebral metabolism. Min. Anest. 59, 615-620. 63Whitney DG, Kahn EM, Estes JW (1980) Carotid artery surgery without a temporary

    indwelling shunt: one thousand nine hundred seventeen consecutive procedures.. Arch.

    Surg 46, 1393-1399. 64Zampella E, Morawetz RB, McDowell HA, Zeiger HE, Varner PD, McKay RD, Hasley JH

    Jr (1991) The importance of cerebral ischemia during carotid endarterectomy.

    Neurosurgery 29, 727-730.

    АНЕСТЕЗИЯ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ НА БРЮШНОЙ АОРТЕ

    Дж. Барон (Париж, Франция)

    Более глубокое понимание физиологических изменений, возникающих вследствие анестезии и операции, позволило в последние десятилетия снизить количество послеоперационных осложнений и летальность у пациентов с высоким риском. Однако большие операции по прежнему сопровождаются различными .осложнениями: инфарктом миокарда, легочными осложнениями, почечной и печеночной недостаточностью. Современный интерес к регионарной анестезии вызван ее возможными выгодными эффектами в плане уменьшения частоты послеоперационных осложнений. Для сравнения эффекта общей (ОА) и комбинированной (эпидуральная в сочетании с облегченной общей) анестезии (КА) был проведен ряд исследований. Самые поразительные результаты были получены в исследовании Yeager et al. Они наглядно продемонстрировали достоверное снижение послеоперационной летальности и уменьшение частоты послеоперационных осложнений, в том числе сердечно-сосудистой недостаточности и инфекционных осложнений, при использовании во время операции и в послеоперационном периоде ЭА в сравнениии с группой больных, которым применялась только ОА.

    Эти авторы считают, что ЭА и особенно послеоперационная ЭА с применением опиоидов и/или местных анестетиков явилась решающим фактором, определившим снижение летальности и количества послеоперационных осложнений. Остается лишь добавить, что в литературе нет исследований, где бы изучалось изолированное влияние метода анестезии на исход лечения в большей популяции пациентов с высоким риском.

    Целью нашего "слепого" исследования было сравнение частоты послеоперационных осложнений у пациентов с высоким риском в 2-х группах: 1) где во время операции применялась ЭА на уровне грудных отделов в сочетании с облегченной ОА; 2) где применялась стандартная методика сбалансированной ОА. Было обследовано 173 пациента, подготовленных для реконструкции брюшного отдела аорты. В первую группу вошли 86 человек, которым проводилась сбалансированная ОА; вторую группу составили 87 человек с ЭА в комбинации с облегченной ОА. Дооперационная оценка включала стандартные клинические тесты, гамма-томографию с таллием и дипиридамолом, а также радионуклидную ангиографию. У этих больных, из которых все имели заболевания периферических артерий, не было значительных различий по тяжести поражения коронарного русла, гипертензии и терапевтической коррекции заболеваний сердечно-сосудистой системы. Различия между 2 группами по распределению фракции выброса левого желудочка и числу пациентов с перераспределением таллия были статистически недостоверны. В послеоперационном периоде больные 1-й группы получали обезболивание п/к инъекциями морфина (п=35), эпидурально фентанилом (п=30) или бупивакаином (п=21). Во 2-й группе у 6 больных эпидуральный катетер не функционировал вследствие различных технических ошибок при его установке. Эти пациенты получали сбалансированную общую анестезию и были исключены из исследования. После операции во 2-й группе больные обезболивались п/к инъекциями морфина (п=26), эпидурально фентанилом (п=25) или бупивакаином (п=30).

    Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы были практически одинаковы в обеих группах. У 22 больных из 1-й группы и у 19 из 2-й развились нарушения сердечно-сосудистой системы. Острый инфаркт миокарда возник у 5 человек в каждой группе, застойная сердечная недостаточность у 7 больных в 1-й группе и у 5 пациентов во 2-й группе, продолжительная (более 30 минут) ишемия миокарда у 16 пациентов в каждой группе. Частота осложнений со стороны дыхательной системы была весьма высокой и составила 61% в 1-й группе и 55% во 2-й. Основную часть осложнений в обеих группах составили микроателектазы. ОДН развилась у 8 больных в первой группе и у 4 пациентов во второй. В связи с операцией умерли 4 больных из первой группы и 3 из второй.

    Отсутствие различий результатов в группе больных, у которых применялась эпидуральная анестезия на уровне грудных сегментов, было достаточно неожиданным. Особенно, если учесть многочисленные публикации о выгодных эффектах ЭА на грудных уровнях для поддержания кислородного баланса в миокарде и для оптимизации дыхательной функции. Полезное действие ЭА, выполненной на уровне грудных сегментов, по нашему мнению должно быть переоценено с учетом эффектов, вызванных облегченной ОА. В нескольких экспериментальных исследованиях показано, что ЭА на уровне грудных сегментов улучшала кислородный баланс миокарда и уменьшала вероятность желудочковых аритмий во время острой ишемии миокарда. Эффективность ЭА на уровне грудных сегментов была подтверждена несколькими авторами именно для пациентов с поражением коронарных сосудов. Это обусловлено снижением уровня потребления кислорода миокардом. В самых последних работах также установлено, что ЭА может увеличивать диаметр стенозированных сегментов эпикардиальных коронарных артерий. Необходимо упомянуть, что эти полезные эффекты проявляются, когда небольшие дозы местных анестетиков используются для формирования селективной симпатической блокады сердца, исключающией выраженные сдвиги макрогемодинамики.

    Естественно, что все вышеперечисленные полезные эффекты ЭА не могут быть распространены на больных, получавших ЭА на уровне грудных сегментов в сочетании с облегченной ОА. Во время операций на органах брюшной полости используются большие дозы местных анестетиков для каудального распространения эпидурального блока, при этом облегченная ОА в сочетании с искусственной вентиляцией легких является дополнением к ЭА. Подобная методика анестезии может сопровождаться развитием выраженной гипотензии, обусловленной, в основном, снижением венозного притока. В этом контексте ЭА может снижать коронарный кровоток и усугублять ишемию миокарда.

    Функция левого желудочка в результате проводимой ЭА на уровне грудных сегментов также может нарушаться вследствие различных механизмов: снижения преднагрузки, связанной с венозной вазодилатацией; ухудшения контрактильности, происходящей вследствие лишения сердца симпатических стимулов; снижения частоты сердечных сокращений, вызванной или уменьшением симпатической стимуляции или повышением тонуса блуждающего нерва; ишемии миокарда, обусловленной снижением перфузионного артериального давления. С другой стороны, отдельные механизмы ЭА могут способствовать улучшению функции левого желудочка во время анестезии. К примеру, снижение постнагрузки вследствие уменьшения системного сосудистого сопротивления; положительный эффект на сердце местных анестетиков: использование прямых или непрямых симпатомиметических средств. Изменение функции левого желудочка во время ЭА на уровне грудных сегментов, сочетающейся с ОА, зависит от взаимодействия этих противоположных тенденций, т.е. она может либо улучшаться, либо ухудшаться в зависимости от того, что доминирует.

    Респираторные осложнения, преимущественно, являются следствием развивающихся во время операций нарушений вентиляционно-перфузионных соотношений. В частности, изменение функции диафрагмы, возможно, именно тот механизм, который в первую очередь несет с собой эти нарушения. ЭА на уровне грудных сегментов позволяет частично или полностью устранить дисфункцию диафрагмы в послеоперационном периоде.

    В ходе операции методика анестезии, по-видимому, не оказывала существенного влияния на возникновение дыхательных нарушений, т.к. обе группы больных получали ОА, механическую вентиляцию и подверглись одинаковому хирургическому вмешательству. У больных с ЭА, не получавших опиоидов для поддержания анестезии, сокращалось время послеоперационной вентиляции легких, что являлось фактором, благоприятно влияющим на снижение частоты респираторных осложнений. В нашем исследовании это различие было существенным и равнялось приблизительно 2 часам Однако, в целом, нужно сказать, что применение интраоперационной ЭА не принесло заметных преимуществ в плане снижения частоты осложнений со стороны дыхательной системы.

    Выводы

    ЭА на уровне грудных сегментов в комбинации с облегченной схемой ОА не имеет преимуществ над стандартной схемой ОА у больных с высоким риском операции. Наше исследование не исключает целесообразности применения ЭА с целью оптимизации послеоперационного периода.

    Литература

    1 Yeager MP , Glass DD., Neff RK , Bnnck-Johnsen T Epidural anesthesia and analgesia in high-risk surgical patients. Anesthesiology, 1987, 66: 729-735

    2 Baron JF., Bertrand M., Barre E., Godet G , Mundler 0 , Conat P., Viars P Combined epidural and general anesthesia versus general anesthesia for abdominal aortic surgery Anesthesiology, 1991, 75- 611-618

    ИЗМЕНЕНИЕ СТРАТЕГИИ В АНЕСТЕЗИИ У ДЕТЕЙ

    Дж.Лерман (Торонто, Канада)

    В последние годы в детской анестезиологии произошли изменения, что объясняется многочисленными исследованиями, проведенными в этом важном разделе специальности. В данной статье автор предлагается обсудить некоторые из этих изменений ведения педиатрических пациентов, включая диету, премедикацию, профилактическое применение противорвотных препаратов (антиеметиков) и критерии выписки больного после операции.

    Оптимальный период голодания перед операцией

    Важным пунктом ведения ребенка перед плановой операцией является соблюдение правильного интервала между кормлениями. Чтобы свести к минимуму риск регургитации и аспирационного пневмонита нужно определить интервал, в течение которого следует соблюдать отказ от кормления для профилактики этих осложнений анестезии. В 1981 году Канадское Анестезиологическое Общество (КАО) специальным разъяснением рекомендовало перед плановой операцией соблюдать голодную диету в течение, как минимум, 5 часов. Несмотря на этот стандарт в различных лечебных учреждениях установленные периоды голодания широко варьируют. Недавно КАО пересмотрело прежнее положение и выдвинуло более гибкую рекомендацию:" Лечебные учреждения должны устанавливать период, в течение которого пациенту разрешено пероральное питание перед плановой анестезией, исходя из возраста ребенка" (1). Для того, чтобы выработать консенсус по данному вопросу, автором было изучено большое число исследований.

    Жидкости

    Скорость продвижения желудочного содержимого определяется несколькими факторами. Они включают в себя объем жидкости и ее состав, различные патологические состояния и лечебные назначения. Скорость пассажа через желудок чистых жидкостей соответствует экспоненциальной кривой. У взрослых период полувыведения изотонического раствора в дозе 7 мл/кг составляет 12 минут (2). Если скорость пассажа желудочного содержимого у детей будет на том же уровне, то можно ожидать, что водная нагрузка изотоническим раствором будет элиминирована за 5 периодов полувыведения или через 1 час после ее приема. Ранее автором было установлено, что более 99 % неадсорбируемого красителя выводится из желудка в течение 2 часов. Эти данные поддерживают мнение, что у детей чистые жидкости выводятся из желудка очень быстро.

    Ряд исследователей на основании критериев, полученных в экспериментах на животных (рН желудочного содержимого <2,5 и объем жидкости >0,4 мл/кг), придерживается мнения, что во время анестезии здоровые дети подвергаются риску развития аспирационного пневмонита (3). Несмотря на очевидный риск, частота аспирации у детей очень мала: 1:10000 (4) и 1:1000 (5). В недавнем исследовании на обезьянах было подтверждено, что критерии для острого пневмонита должны быть модифицированы (рН<2,5 и объем жидкости >0,8 мл/кг) (6). Интересными являются данные иследования, проведенного на собаках: объем желудочного содержимого 2 мл/кг при рН=5,9 привел к возникновению острого пневмонита, как если бы рН равнялся 1,8 (7). Эти данные подводят нас к клиническому заключению, что аспирация

    достаточно редкое осложнение у здоровых детей, и что рутинные фармакологические манипуляции с параметрами желудочного содержимого Раздел 3 Изменение стратегии и тактики в анестезиологии (увеличение рН и уменьшение объема желудочного содержимого) являются не всегда оправданными.

    Влияние периода голодания на рН и объем желудочного содержимого стали объектом нескольких исследований Их результаты во многом совпадают: за 2 часа перед плановой операцией чистые жидкости могут быть введены перорально детям, не имеющим повышенного риска регургитации (8,9). Более того, объем жидкости, вводимой перорально перед операцией, может достигать Юмл/кг (10). Назначение глюкозосодержащих растворов может уменьшить степень относительной гипогликемии у детей, голодавших длительное время перед операцией. Наконец, чистые жидкости при приеме за 2-3 часа перед индукцией в анестезию позволяют избежать повышенной раздражимости ребенка, которая часто обусловлена жаждой. Это дает дополнительные преимущества перед методикой, предусматривающей пероральное назначение жидкости за 6-8 часов до операции (11). Если продолжить критический разбор протоколов по голодной диете перед операцией, то остается лишь вернуться к рекомендации Leigh и Belton, заявивших еще в 1948 г., что чистые жидкости могут быть даны здоровым детям даже за 1 час перед операцией.

    Грудное молоко I смеси

    В настоящее время у маленьких детей окончательно не определен безопасныый интервал времени между кормлением грудным молоком или смесью и плановой операцией. Известно, что пассаж через желудок грудного молока или смеси у недоношенных детей (родившихся при сроке 33-37 нед. вынашивания беременности) до достижения ими 2-месячного возраста осуществляется с большей скоростью, чем / доношенных детей в возрасте 1-6 мес.(12,13). Эти различия обусловлены возраст-зависимыми отличиями в метаболических потребностях и скорости роста. Кроме того, доказано, что скорость пассажа желудочного содержимого при использовании грудного молока на 50% больше, чем после применения изокалорийной коммерческой смеси. Однако отмечается достаточно большая вариабельность в периоде полувыведения (в среднем около 30%). Различие в скорости пассажа через желудок грудного молока и смеси может объясняться разницей в составе их компонентов -белков и жиров. В частности, входящие в состав грудного молока средние цепи триглицеридов осуществляют пассаж через желудок с большей скоростью, чем длинные цепи триглицеридов из коммерческих смесей. В недавно проведенных исследованиях утверждается, что различия в прохождении через желудок различных молочных продуктов преимущественно объясняются, в первую очередь, составом белков и их концентрацией (так, казеин замедляет пассаж пищи через желудок) и лишь косвенно составом жиров. При клиническом исследовании было выявлено, что при индукции в анестезию остаточный объем желудочного содержимого составляет >0,4 мл/кг у 3% детей с грудным вскармливанием и у 6% детей с искусственным вскармливанием (14). Следует отметить, что в этих группах период голодания перед операцией у детей с грудным вскармливанием составлял 2,7 часа, в то время как с искусственным - 2,7 и 4,3 часов.

    При определении периода голодания кроме скорости пассажа пищи через желудок обязательно должна учитываться клиническая тяжесть пневмонита, который может развиться в результате аспирации грудного молока и искусственной смеси Предварительные данные, полученные на основе материалов нашего отделения, показали, что аспирация неацидофильного грудного молока вызывает шунтирование и гистопатологические изменения в легких в той же степени, что и при аспирации физиологического раствора (15). Аналогичное исследование ацидофильных грудного молока и искусственных смесей дало схожие результаты. В настоящее время автор рекомендует 4-х часовое голодание для недоношенных детей грудного вскармливания в возрасте до 2 мес. и 6-ти часовое голодание для недоношенных детей с искусственным вскармливанием и для доношенных детей в возрасте 1-6 мес. как грудного, так и искусственного вскармливания.

    Новое в премедикации у детей

    Идеальная премедикация для детей должна соответствовать нескольким требованиям: препараты для нее должны быть доступны, легки в применении, разрешены в детской практике, безопасны, не иметь нежелательных побочных эффектов и не требовать интенсивного мониторинга. Премедикация в амбулаторной хирургии имеет дополнительные условия:

    1. уровень седации /анксиолизиса/ должен обеспечить безболезненное отделение от родителей,

    2. быстрое наступление и короткая продолжительность действия, не требующая последующей госпитализации (17).

    В мировой практике существует целый ряд препаратов для премедикации, исследованы многие пути их назначения. Однако в этом обзоре мы остановимся на некоторых новых препаратах и путях их назначения:

    1. суфентанил интраназально,

    2. мидазолам интраназально,

    3. фентанила цитрат орально через слизистые,

    4. мидазолам орально,

    5. кетамин орально.

    Суфентанил интраназально

    Долгое время назальный путь не получал широкого применения для назначения лекарственных препаратов и использовался лишь для закапывания местных анестетиков. Его непопулярность объясняется неприятными ассоциациями с наркоманией и токсикоманией, а также тем, что многие дети далеко не с восторгом воспринимают процедуру интраназального приема капель. Тем не менее, этот путь назначения лекарств является сравнительно безболезненным, обеспечивает очень быструю абсорбцию в системный кровоток и, в отличии от перорального приема, отсроченную метаболизацию вводимых препаратов в печени.

    Нами была проведена оценка предоперационной седации после интраназального назначения наркотических препаратов. Наибольшего внимания в этом отношении заслуживает суфентанил. Это объясняется большей мощностью данного препарата в сравнении с фентанилом, что позволяет осуществлять интраназальные инстилляции в меньшем объеме жидкости.

    Оптимальная доза суфентанила составляет 1,5-3,0 мкг/кг (18). Эта дозировка позволяет в течение 10 мин достигнуть уровня седации ребенка, достаточного для его отделения от родителей. Кроме того, она уменьшает потребность в послеоперационной анальгезии, позволяет избежать задержки в выписке из больницы и снизить частоту осложнений.

    Тем не менее, использование данного препарата ограничивается рядом побочных эффектов. Сообщается, что после назначения суфентанила в дозе 1,5-4,5 мкг/кг 29% детей становились заторможенными или засыпали. Были получены клинические доказательства снижения податливости легких у 49% детей после назначения дозы суфентанила 1,5-3,0 мкг/кг, у 5% детей SaOz была ниже 95%. В группе, получавшей 1,5 мкг/кг суфентанила, у 5% детей (1 ребенок) развился ларингоспазм после экстубации. В группе, получавшей дозу 4,5 мкг/кг, часто встречались такие побочные эффекты, как ригидность мышц грудной клетки, рвота после операции и послеоперационная депрессия дыхания.

    Таким образом, роль суфентанила для интраназальной премедикации в педиатрической практике ограничивается тем, что анестезиолог должен находиться в постоянном напряжении и сохранять бдительность, чтобы обеспечить адекватную вентиляцию и оксигенацию. Кроме того, роль суфентанила снижается на фоне других препаратов, достоинства и недостатки которых изложены ниже.

    Мидазолам инграназально

    Мидазолам назначается в неразбавленном виде (5 мг/мл) путем закапывания в носовые ходы с помощью пипетки или шприца без иглы (19). У детей в возрасте 1,5-5 лет общепринятая дозировка составляет 0,2 мг/кг. Пиковый уровень концентрации препарата в крови достигается через 10 мин. Этот уровень составляет половину от пиковой концентрации препарата после внутривенного введения (20).

    Клинические эффекты мидазолама проявляются через 10 мин. в виде диссоциативного состояния, потеря сознания не является характерной чертой его действия. Детей можно легко отделить от родителей в течение 10-15 мин. после введения препарата. Факторами, ограничивающими применение мидазолама, являются назальный путь назначения и горький вкус, остающийся после его использования.

    іРентанила цитрат орально через слизистые (ФЦОЧС)

    ФЦОЧС- одна из первых попыток в детской практике добиться адекватной премедикации введением препарата через слизистую оболочку полости рта. ФЦОЧС изготовляется путем растворения фентанила цитрата в растворе сахарозы, после чего вручную моделируется таблеткообразная сосательная лепешка. К несчастью, этот препарат был назван "фентанил-леденец", хотя внешне он выглядит как суппозиторий. Представляется необычным, что фентанил, известный как сильный наркотик и препарат, который способен вызвать депрессию дыхания, выбран для премедикации за свои седативные свойства (являющиеся побочным эффектом этого препарата). Неудивительно, что фентанил не утвержден в Канаде как средство премедикации.

    ФЦОЧС может применяться у пациентов с различной массой тела. Он начинает действовать через 10-20 мин., продолжительность действия составляет приблизительно 30 мин. (21-24). Однако его эффективность как средства для премедикации снижается, если ребенок будет жевать таблетку и проглотит ее прежде. чем она абсорбируется через слизистую оболочку полости рта. Исследования, проведенные на взрослых пациентах, показывают, что его системная биологическая доступность (0,52) при оральном применении почти в 2 раза превышает аналогичный показатель после перорального приема (0,32) (25). Это объясняется тем, что при оральном приеме фентанил абсорбируется быстрее, чем при попадании в желудок Детская доза составляет 15-20 мкг/кг

    После применения ФЦОЧС отмечен ряд побочных эффектов и осложнений. Они включают в себя снижение SaOz (5%), уменьшение частоты дыхания, кожный зуд (80-90%), тошноту (11%) и рвоту (26-65%) в послеоперационном периоде (21-24%). Эти эффекты являются дозозависимыми. Кроме того, сообщается, что ФЦОЧС может незначительно увеличивать объем желудочного содержимого, не влияя при этом на рН (23).

    ФЦОЧС является достаточно эффективным средством для анальгезии в послеоперационном периоде и для купирования боли при выполнении болезненных манипуляций, его применение не задерживает выписку пациента из лечебного учреждения.

    При использовании ФЦОЧС иногда могут возникнуть определенные затруднения. Нужно помнить, что он относится к наркотическим препаратам и должен строго контролироваться и учитываться до, во время и после назначения. В частности, неиспользованная часть препарата должна быть своевременно возвращена или соответствующим образом списана. Родителям или другим детям в зале ожидания не разрешается пробовать на вкус данное средство для премедикации. Ребенок, идущий на операцию, находится под постоянным контролем со стороны медицинского персонала. Анестезиолог должен был полностью уверен в том, что он не разжевал и проглотил препарат или не решил поделиться им с другими детьми. В обоих случаях результат может оказаться плачевным и привести к критическому снижению ЗаОг.

    Показания к применению фентанила продолжают уточняться. Наиболее велика его роль в неотложных ситуациях (например, для наложения швов на рваные раны), в онкологических отделениях для терминальных больных и для выполнения болезненных манипуляций.

    Мидазолам орально

    Пероральный мидазолам стал самым популярным препаратом для премедикации у детей, он обуславливает наступление диссоциативного состояния и облегчает отделение ребенка от родителей. Более того, при использовании рекомендованных дозировок дети не теряют сознания (26,27). В нашей клинике мидазолам используется в дозе 0,75 мг/кг у детей в возрасте 1-6 лет и 0,4 мг/кг у детей 6-12 лет (27,28). В настоящее время он изготовляется в нашей аптеке путем смешивания мидазолама (концентрация для парентерального применения 5мг/мл) с фруктовым сиропом, в результате получается раствор с содержанием мидазолама 3 мг/мл. Чтобы скрыть горький вкус препарата использовались различные адъюванты (кока-кола, желе и др.), но не один из них не оказался на 100 % эффективным. Это остается единственной отрицательной стороной приема данного препарата. В связи с этим детей нужно поощрять к тому, чтобы они выпили весь объем мидазолама одним глотком, иначе они могут отказаться от остатка жидкости.

    Мидазолам обладает быстрым наступлением действия (10-20 мин.)(28), короткой продолжительностью (27), характеризуется надежностью и отсутствием выраженных побочных эффектов (26-28). Биологическая доступность препарата после перорального приема колеблется от 15% (при дозах 0,45-1,0 мг/кг) до 27% (при дозах 0,15 мг/кг) по сравнению с 85-100% после парентерального введения (29). После перорального приема мидазолам достигает пиковой концентрации в плазме через 50 мин. Период полувыведения составляет 1,2 часа, у взрослых он выводится из организма в 2 раза дольше. При пероральном приеме мидазолам подвергается полной первичной метаболизации в печени путем гидроксилирования микросомальной окислительной системой. Первичным метаболитом является 1-гидроксимидазолам, кроме того, в небольших количествах образуются 4 и 1,4-гидроксимидазолам.

    Выраженные побочные эффекты после перорального приема мидазолама встречаются крайне редко. Среди 90 детей в возрасте 1-6 лет, получивших от 0,5 до 1,0 мг/кг мидазолама, не было зарегистрировано побочных эффектов или осложнений со стороны дыхательной или сердечно-сосудистой системы (27,28). Однако был отмечен ряд незначительных осложнений: потеря равновесия и дезориентация у 20 % детей, получивших 0,75 мг/кг препарата, и у 25 % среди тех, кому было назначено 1,0 мг/кг (27). У двоих детей (3 %) перед операцией были зафиксированы дисфорические реакции. Все побочные реакции купировались перед выпиской из лечебного учреждения.

    Пероральный мидазолам соответствует всем требованиям, предъявляемым к идеальному средству премедикации, единственный его недостаток - горечь во рту после приема. Мидазолам является идеальным препаратом в ситуациях, когда перед операцией нужна немедленная седация пациента без потери сознания, и когда интенсивное предоперационное наблюдение не является необходимым.

    Кетамин орально

    Пероральный путь считается оптимальным для приема средств премедикации. Пероральный мидазолам является достаточно дорогостоящим препаратом; это возродило интерес к использованию перорального кетамина. Как и мидазолам, кетамин обладает горьким вкусом, для его устранения он смешивается с сиропом. Доказано, что у детей в возрасте 1-7 лет кетамин в дозе 6-10 мг/кг обеспечивает отличную седацию пациента без возникновения осложнений (30, 31).

    В дозе 6 мг/кг кетамин вызывает седацию за 10 мин., максимальный эффект достигается к двадцатой минуте (31). При этом не было зарегистрировано неблагоприятных побочных эффектов, все пациенты выписаны в обычные сроки.

    Побочные эффекты кетамина зависят от дозы препарата. После перорального приема 6 мг/кг кетамина в 60% случаев отмечался нистагм, в 13% -некоординированные движения конечностей, в 20% фасцикуляции мышц языка, у 33% детей была повышена секреция. Проблем с пробуждением и неприятных сновидений зафиксированол не было.

    При сравнительной характеристике качества премедикации и выхода из анестезии после перорального приема 5 мг/кг кетамина и 0,5 мг/кг мидазолама было отмечено, что оба препарата обеспечивали эффективную премедикацию, однако выход после мидазолама наступал на 20% быстрее, чем при использовании кетамина (32). У некоторых детей после премедикации кетамином была отмечена рвота. Интересным является тот факт, что у единственного ребенка, испытавшего в послеоперационном периоде кошмарные сновидения, премедикация проводилась мидазоламом.

    Новые антиеметики

    Появление интереса к предотвращению и лечению послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) привело к изучению и введению в клиническую практику подкласса антагонистов серотонина, антагонистов 5-НТЗ-рецепторов. В настоящий момент в Канаде используются 2 антагониста 5-НТЗ-рецепторов- гранисетрон и ондансетрон, третий из этого класса, доласетрон, находится в стадии клинической разработки.

    Серотонин представляет собой нейротрансмиттер, который был открыт при исследовании растительного и животного мира. У людей в максимальных концентрациях он обнаружен в энтерохромаффинных клетках слизистой желудочно-кишечного тракта и в тромбоцитах. Его действие на человеческий организм чрезвычайно многообразно Оно включает в себя модуляцию боли, сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ и кровеносных сосудов, рефлекторное воздействие на сердце и ряд неврологических эффектов, затрагивающих механизмы головной боли при мигренях, тошноты и рвоты. Естественно, что последний эффект представляет собой большой интерес для анестезиолога.

    Антагонисты серотонина могут назначаться пероральным или внутривенным путем. За последнее время достаточно подробно изучен один из представителей этого класса препаратов - ондансетрон. Его биодоступность при пероральном приеме находится на уровне 60%, пиковая концентрация в плазме достигается через 1,5 часа, а период полувыведения составляет 3 часа. При внутривенном введении его клиренс у взрослых равен 0,35 л/час/кг с конечным периодом полувыведения 3,5-4,5 часа (33). У детей до 3 лет клиренс ондансетрона выше, а период полувыведения короче, чем у взрослых (34). В человеческом организме ондансетрон подвергается гидроксилированию и конъюгации в печени, после чего экскретируется почками.

    Антагонисты 5-НТЗ-рецепторов доказали свою эффективность в лечении рвоты, возникающей в результате лучевой и химиотерапии (35,36). Самостоятельное значение этих препаратов для купирования рвоты после химиотерапии было признано с помощью сравнительных исследований, показавших, что для блокады рвотных стимулов требуются высокие дозы метоклопрамида. Эти дозы слишком велики для изолированной блокады 02-рецепторов, и, скорее всего, они достигали нужного уровня для блокады 5-НТЗ-рецепторов. С тех пор антагонисты 5-НТЗ-рецепторов утвердились в роли противорвотных средств. Достоверно подтверждено, что после предварительной терапии 5-НТЗ-антагонистами пациенты гораздо легче переносили химиотерапию препаратами, побочным эффектом которых является появление рвоты (цисплатин, циклофосфамид, производные адриомицина). Антагонисты 5-НТЗ-рецепторов эффективно купируют рвоту и тошноту, которые возникают при действии радиации.

    Доказано, что 5-НТЗ-рецепторы могут участвовать в патогенезе возникновения ПОТР. Ряд исследований, проведенных на взрослых пациентах, показал эффективность ондансетрона в уменьшении частоты ПОТР. Однако следует отметить, что было проведено только 2 исследования, сравнивающих ондансетрон с другими антиеметиками (37,38).

    В настоящее время проведено лишь несколько исследований эффективности онданстерона для предотвращения ПОТР у детей. Предварительные результаты показали эффективность онданстерона при ряде педиатрических манипуляций, включающих коррекцию косоглазия и отоларингологические операции (39-42). При сравнительном мета-анализе полученных данных было выявлено, что онданстерон более эффективен, чем метоклопрамид или дроперидол. Однако, для уточнения роли антагонистов 5-НТЗ-рецепторов у детей требуются дальнейшие исследования.

    Онданстерон является самым изученным из известных антагонистов 5-НТЗ-рецепторов. Другие препараты этого класса находятся в стадии клинического исследования. Идеальный антагонист 5-НТЗ-рецепторов, который появится в будущем, должен иметь максимальный коэффициент эффективность/побочные действия, минимальный коэффициент стоимость/польза, кроме того он должен обладать наибольшей длительностью действия.

    Критерии выписки

    Тенденция расширения показаний к амбулаторным хирургическим вмешательствам и появление новых внутривенных и ингаляционных анестетиков, обеспечивающих быстрый выход из анестезии, заставляет нас пересмотреть критерии выписки пациента домой из палаты пробуждения. Ранее в большинстве учреждений перед выпиской пациента из палаты пробуждения требовались стабильность витальных функций, адекватный уровень сознания, отсутствие боли и нормальный водно-электролитный баланс. Послеоперационная коррекция ВЭБ возвращает нас к прошлому, когда нормой считалось длительное предоперационное голодание, а интраоперационное введение жидкости было не принято. При сокращении периода голодания и применении во время операции раствора Рингера (у новорожденных -глюкозы) большинство детей адекватно гидратированы уже по прибытии в палату пробуждения. Следовательно, при правильном ведении больного отпадает необходимость в длительной коррекции ВЭБ после операции. Schreiner и др. исследовали частоту рвоты у двух групп детей после различных операций. Дети, составляющие первую группу, просили пить сами, во второй группе они выполняли это по просьбе медицинского персонала. Было выяснено, что общая частота рвоты примерно одинакова в обеих группах. Однако у детей, которых заставляли пить, рвота возникала чаще, и они задерживались в больнице дольше, чем дети, которые пили самостоятельно. Таким образом, в Северной Америке была выработана новая стратегия инфузионной терапии у детей. Руководствуясь этой стратегией, мы считаем:

    если дети хотят пить, они могут это делать самостоятельно; если они не испытывают жажды, мы не задерживаем выписку в том случае, если они старше 1 года, признаки дегидратации отсутствуют, операция выполнена без осложнений и состояние ребенка не внушает опасений.

    Литература

    1. Guidelines to the Practice of Anaesthesia as recommended by The Canadian Anaesthesists' Society. The Canadian Anaesthesists' Society Inc., 1989:Draft :11-12
    2. Hunt JN. Some properties of an alimentary osmoreceptor mechanism. J Physiol (Lond) 132:267-288. 1956

    3. Cote С, Goudsouzian N, Liu L, et al. Assesment of risk factors related to the acid aspiration syndrom in pediatric patients: gastric pH and volume. Anaesthesiology 56:70-72,1982

    4. Tiret L, Nivoche Y, Hatton F et al. Complications related to anaesthesia in infants and children- a prospective survey of 40240 anaesthetics. Br J Anaesth 61:263-269, 1988

    5. Borland L et al. Pulmonary aspiration: a 20 month experience. Amer Acad of Pediatrics (spring session) 37, 1990

    6. Raidoo DM et al. Critical volume for pulmonary acid aspiration: reappraisal in a primate model. Br J Anaesth 65:248-250, 1990

    7. Schwartz DJ et al. The pulmonary consequences of aspiration of gastric content at pH values greater than 2,5. Amer Rev Resp Dis 121:119-126, 1980

    8. Crawford M, Lerman G et al Effects of duration of fasting on gastric fluid pH and volume in healthy children. Anest Analg 71:400-403, 1990

    9. Schreiner M et al. Ingestion of liquids compared with preoperative fasting in pediatric

    outpatients. Anaesthesiology 72:593-597, 1990 10.Splinter WM et al. Large volumes of apple juice preoperatively do not affect gastric pH and

    volume in children. Can J Anesth 37:36-39, 1990 11.Splinter WM et al. The effect of preoperative apple juice on gastric contents, thirst and

    hunger in children. Can J Anesth 36:55-58, 1989

    12.Cavell В. Gastric emptying in preterm infants. Acta Paediatr Scand 68:725-730, 1979

    13.Cavell В. Gastric emptying in infants fed human milk or infant formula. Acta Paediatr Scand 70:639-641, 1981

    14.Van der Walt JH et al. A study of preoperative fasting in infants aged less than three

    months. Anaesth Int Care 18 527-531, 1990 15.Shorten G, Cutz E, Lerman J. The effects of pulmonary aspiration of human breast milk

    and normal saline in the intubated rabbit. Can J Anesth 41 (5) A-57B, 1994 16.Siegel M et al. Effect of caloric density on gastric emptying in premature infants.

    Paediatrics 104:118-122, 1984

    17.Nicolson SC et al. Compansion of oral and intramuscular preanesthetic medication for pediatric inpatient surgery. Anaesthesiology 71:8-10, 1989

    18.Henderson JM et al. Preinduction of anaesthesia in pediatric patients with nasally administered sufentanil. Anaesthesiology 68:671-675, 1988

    19.Wilton NC, Leigh G et al. Preanesthetric sedation of preschool children using intranasal midasolam. Anaesthesiology 69:972-975, 1988

    20.Walbergh EJ, Wills RJ, Eckhert J. Plasma concentrations of midasolam in children following intranasal administration. Anaesthesiology 74:233-235, 1991

    21.Feld LH et al. Preanesthetic medication in children: a compansion of oral transmucosal fentanyl citrate vs placebo. Anaesthesiology 71: 374-377, 1989

    22.Nelson PS et al. Compansion of oral transmucosal fentanyl citrate and an oral solution of

    meperedine, diazepam, and atropine for premedication in children. Anaesthesiology

    70:616-621, 1989 23.Stanley TH et al. The effects of oral transmucosal fentanyl citrate premedication on

    preoperative behavioral responses and gastric volume and acidity in children. Anesth

    Analg 69:328-335, 1989 24.Streisand JB et al. Oral transmucosal fentanyl citrate premedication in children. Anesth

    Analg 69:28-34, 1989 25.Streisand JB et al. Absorbtion and bioavailability of oral transmucosal fentanyl citrate.

    Anaesthesiology 75:223-229, 1991 26.Feld L, Negus JB, White PF. Oral midasolam preanesthetic medication in pediatric

    outpatients. Anaesthesiology 73:831-834, 1990

    27.McMillan CO et al. Premedication of children with oral midasolam. Can J Anesth 39:545-550, 1992

    28.Levine MF et al. Oral midasolam premedication in children: the minimum time interval for

    separation from parents. Can J Anesth 40:726-729, 1993 29-Payne К, Mattheyse FJ et al. The pharmacokinetics of midasolam in pediatric patients.

    EurJ Clin Pharm 37:267-272, 1989 30.Stewart KG et al. Oral ketamine premedication for pediatric cardiac surgery- a

    comparision with intramuscular morphine (both after oral trimeprazine). Anaesth Int Care

    18:11-14, 1990

    31.Gutstain HB, Johnson KL, et al. Oral ketamine preanesthetic medication in children. Anaesthesiology 76:28-33, 1992

    32.Alderson P, Lerman J. Oral premedication for pediatric ambulatory anaesthesia: a comparision of midazolam and ketamine. Can J Anaesth 41: 221-226, 1994

    33.Pritchard JF, Bryson JC, Kernodle AE et al. Age and gender effects on ondansetron pharmacokinetics: evaluation of healthy aged volunteers. Clin Pharm Ther 51:51-55, 1992

    34.Lerman J et al. Pharmacokinetics of intravenous ondansetron in healthy children. Can J Anaesth 40:A24, 1993

    35.Milrne RJ, Heel RC. Ondansetron. Therapeutic use as an antiemetic Drugs 41, 574-595,

    1991 36-Plosker GL, Goa KL. Granisetron. A review of its pharmacological and therapeutical use

    as an antiemetic. Drugs 42:805-824, 1991

    37.Alon E, Himmelseher S. Ondansetron in the treatment of postoperative vomiting: a randomised, double-blind comparision with droperidol and metoclopromide. Anesth Analg 75:561-565, 1992

    38.Gan TJ, Collis R, Hetreed M. Double-blind comparision of ondansetron, droperidol and saline in the prevention of postoperative nausea and vomiting. Br J Anaesth 72:544-547, 1994

    39-Ummenhoffer W et al. Ondansetron reduces postoperative nausea and vomiting in children. Anaesthesiology 79:A1197, 1993

    40-Furst SR, Rodarte R, Demars P. Ondansetron reduces postoperative vomiting in children

    undergoing tonsillectomy. Anaesthesiology 79:A1197, 1993 41 .Lawhorn CD et al. Prevention of postoperative vomiting in pediatric outpatient strabismus

    surgery. Anaesthesiology 79:A1196, 1993 42.Carr AS, Splinter WM et al. Ondansetron reduces postoperative vomiting in pediatric

    strabismus surgery. Anaesthesiology (abstract) (in press) 1994 43-Schreiner MS et al. Should children drink before discharge from day surgery.

    Anaesthesiology 76:528-533, 1992

    К ВОПРОСУ О ПРАКТИЧЕСКОМ ПРИМЕНЕНИИ МЕТОДА

    ТОТАЛЬНОЙ ВНУТРИВЕННОЙ АНЕСТЕЗИИ

    П. Гласе (Дархэм, США)

    В последнее время тотальная внутривенная анестезия (ТВВА) стала методом выбора в анестезиологии. Это произошло, во-первых, с появлением препаратов, фармакологический профиль которых позволяет быстро высчитывать необходимую концентрацию в каждом отдельном случае, и, во-вторых, благодаря развитию перфузионных систем, обеспечивающих возможность непрерывного и точного введения лекарственных веществ (Glass et al., 1994).

    Появление в клинической практике пропофола предоставило возможности использования нового препарата, обладающего не только отличной фармакокинетикой (быстрое введение и быстрый выход из анестезии), но и имеющего более совершенные фармакодинамические показатели (в частности, противорвотный эффект) в сравнении с ингаляционными анестетиками, используемыми в настоящее время. При проведении внутривенной анестезии в амбулаторных условиях пропофол комбинируется с анальгетиками (кетамин или опиаты). В этом случае могут использоваться фентанил, суфентанил, альфентанил - выбор зависит от желаемого эффекта (быстрое введение в наркоз - альфентанил, быстрый выход - суфентанил, интраоперационная поддержка анальгезии - фентанил) (Shafer and Varvel, 1991). В комбинации пропофол и опиаты дополняют друг друга и обеспечивают необходимую глубину анестезии.

    Понятие о суммации эффектов необходимо при клиническом использовании этих препаратов во время общей анестезии. При введении в наркоз опиаты снижают индукционную дозу пропофола приблизительно на 30% (Short et al., 1992). Четкий суммарный эффект определяется по наличию или отсутствию двигательной реакции в момент разреза кожи (Smith et al., 1994). При анализе артериальной крови в момент кожного разреза равновесная плазменная концентрация пропофола при использовании его без специфических анальгетиков составила 16 мкг/мл. Используя небольшие дозы фентанила, равновесная концентрация гипнотика существенно снижается. Фентанил в дозе 0,67 нг/мл уменьшает необходимую равновесную концентрацию пропофола примерно на 50%. С увеличением дозы фентанила до 3 нг/мл и выше происходит дальнейшее снижение равновесной концентрации пропофола с достижением стабилизации уровня гипнотика. При этом концентрация пропофола составляет 3,5 мкг/мл и совпадает с концентрацией, требуемой для обеспечения медикаментозного сна (3,3 мкг/мл). Тем самым, клиническое взаимодействие гипнотика и анальгетиков таково, что оптимальный режим перфузии опиоидов должен обеспечивать концентрацию в плазме 1-3 нг/мл фентанила (при нагрузочной дозе фентанила 3-6 мкг/кг и поддерживающей 1-3 мкг/кг/мин.). Инфузия пропофола должна обеспечивать равновесную концентрацию около 3,5 мкг/мл, что соответствует скорости инфузии около 100 мкг/кг/мин. Эти данные могут служить ориентиром при изменении дозировок препаратов (пропофола и опиоидов) в случае неадекватной анестезии. При этом врач сначала должен убедиться, что пропофол вводится до достижения уровня 3,5 мкг/мл (не менее) для предотвращения возможного пробуждения пациента Если здесь все в порядке, то следует наращивать плазменную концентрацию опиоидов (если она ниже 3 нг/мл). Однако при превышении плазменной концентрации фентанила свыше 3 нг/мл, лучше увеличить дозировку пропофола, так как дальнейшее увеличение концентрации анальгетиков вряд ли имеет смысл. Такой вывод был сделан в результате приведенных ниже наблюдений. Используя как компонент общей анестезии малые дозы опиоидов, успех имели лишь при увеличении концентрации анальгетиков, либо анальгетиков и гипнотиков одновременно (Monk et al., 1992). В другом наблюдении фиксированная низкая концентрация пропофола использовалась на фоне разнообразных доз опиоидов. Это было менее удачным по сравнению с; первыми данными (Glass et al., 1990). Поэтому авторы предпочитают проводить введение в наркоз перфузией фентанила до достижения его концентрации в плазме 1-2 нг/мл на фоне индукционной дозы пропофола с последующей инфузией со скоростью 160 мкг/кг/мин.. Скорость инфузии опиоидов остается неизменной, а уровень пропофола определяется в ходе анестезии в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Скорость инфузии задают не ниже 80 мкг/кг/мин. до момента наложения швов, либо снижают по гемодинамической необходимости.

    Изложенные выше принципы правомерны и для альфентанила или суфентанила. Фентанил в концентрации 1 нг/мл эквивалентен концентрации альфентанила в 40 нг/мл (индукционная доза 20 мкг/кг и поддерживающая 0,2 мкг/кг/мин.) и концентрации суфентанила 0,15 нг/мл (индукционная доза 0,15 мкг/кг и поддерживающая 0,003 мкг/кг/мин.).

    Для достижения анальгетического уровня кетамина (концентрация в плазме 100-200 нг/мл) болюсное введение препарата (0,25 мг/кг) продлевается инфузией со скоростью 10-20 мкг/кг/мин. (White et al., 1982). Кетамин, хотя и может выступать как анальгетик и анестетик одновременно, практически никогда не применяется самостоятельно (Liburn et al., 1978, White et al., 1983). Более предпочтительной выглядит схема использования кетамина при внутривенном наркозе в сочетании с другим внутривенным гипнотиком, чаще мидазоламом или пропофолом (Restall et al., 1988). В этом случае кетамин, главным образом, назначается как анальгетик при скорости инфузии 10-30 мкг/кг/мин. Перед этим кетамин вводится болюсно в дозе 0,25-0,75 мг/кг. При таком режиме плазменная концентрация кетамина равняется 100-250 нг/мл. Пропофол же в комбинации с кетамином используется как внутривенный анестетик. Ударная доза пропофола равняется 0,5-1,5 мг/кг и определяется по дозе, необходимой для потери сознания. Инфузия пропофола со скоростью 150 мкг/кг/мин. начинается и коррегируется по необходимости для достижения адекватной анестезии. При использовании кетамина в роли анальгетического компонента требуется небольшая концентрация препарата, тем самым можно избежать его побочного действия.

    Для ТВВА можно использовать и мидазолам в комбинации с опиатами, но поскольку наблюдается удлинение времени выхода из анестезии, такая комбинация не считается лучшей, например, в амбулаторных условиях, но может служить методом выбора у известной категории больных, так как обеспечивает стабильность гемодинамики. Также методика применима в тех случаях, когда планируется проведение послеоперационной ИВЛ. Таким образом, сочетание мидазолам/опиаты стало наиболее популярным при проведении операции АКШ. Рекомендуемые режимы инфузии изложены в таблице 1.

    ТВВА может проводиться практически при всех хирургических манипуляциях. Особенно выгодно применение внутривенной анестезии на фоне высокочастотной ИВЛ при ЛОР-операциях, когда использование ингаляционных анестетиков приводит к значительному загрязнению операционной, либо при проведении анестезии вне операционной, когда использование наркозного аппарата не всегда возможно.

    Таблица 1. Инфуэионные режимы препаратов для ТВВА

    Гипнотик Индукционная доза, мкг/кг Поддерживающая доза, мкг/кг/ мин. Анальгетик Нагрузочная доза, мкг/кг Поддерживающая доза, мкг/кг/ мин.
    Пропофол 1,0-2,0 80-160 Кетамин 250-750 10-30
    Метогекситал 1,0-2,0 80-160 Фентанил 3-6 0,02-0,04
    Мидазолам 1,0-2,0 0,5-1,5 Альфентанил 20-40 0,2-0,5
     

     

     

     

     

     

    Суфентанил 0,15-0,3 0,003-0,006

    Литература

    1. Glass PS, Shafer SL, Jacobs JR, Reves JG: Intravenous drug delivery systems. In: Miller RD (ed), 4th ed. Anaesth. 1994, 389-416. NY: Churchill, Livingstone.

    2. Glass PS, Dyar 0: TIVA with propofol versus combinations of propofol and fentanyl. Focus on infusion. Ed. Prys-Roberts С Current Medical Literature Ltd, London 1991, 84-86

    3. Lilburn JK, Dundee JW: Ketamine sequelae. Anaesth 1978 33:307-311

    4. Monk TG, Yifeng D: Total intravenous anesthesia: Effects of opioid versus hypnotic supplementation on autonomic responses and recovery. Anaesth Analg 1992, 75:798-804

    5. Restall J, Tully AM: TIVA for military surgery. A technique using ketamine, midazolam and vecuronium. Anaesth 1988, 43:46-49

    6. Shafer SL, Varvel JR: Pharmacokinetics, pharmacodynamics and racional opioid selection. Anaesth 1991,74:53-63

    7. Short TG, Plummer JL: Hypnotic and anesthetic interactions between midasolam, propofol and alfentanyl. BrJ Anaesth 1992 69:162-167

    8. Smith С, McEwan Al: Reduction of propofol Cp50 by fentanyl. Anesth 1994 (in press)

    9. White PF, Way WL: Ketamine - its pharmacology and therapeutic uses. Anesthesiology 198256:119-136

    10.White PF, Dworsky WA: Comparison of continious infusion of fentanyl or ketamine versus thiopentone-determining the mean effective serum concentrations for outpatient surgery. Anesthesiology 1983 59:564-569

    ОЦЕНКА ГЛУБИНЫ АНЕСТЕЗИИ

    Е. Кох (Мюнхен, Германия)

    Со времени введения во врачебную практику эфира и хлороформа ориентиром для определения глубины анестезии служила клиника. В своей блестящей монографии, посвященной применению эфира в анестезиологии, John Snow пишет: "Главное, что требует максимального умения и знаний при проведении наркоза эфиром - это, несомненно, определение того уровня, когда глубина наркоза оптимальна" [1]. Основываясь на изменениях в характере дыхания, мозговых функций, произвольных и непроизвольных движениях мускулатуры, ресничном рефлексе. Snow выделил 5 уровней эфирного наркоза. При достижении пятого уровня дыхание практически отсутствует, либо оно неэффективно, с большими усилиями и нерегулярно. Четкая дозировка эфира с целью достижения 3 и 4 уровня позволяет безболезненно проводить хирургические манипуляции. В 1934 году Guedel ввел свою классификацию признаков, характеризующих определенные стадии анестезии [2], которые стали золотым стандартом, определяющим ведение анестезиологического пособия. В соответствии с изменениями дыхания, движениями глазных яблок, диаметром зрачков, ресничным, глотательным и рвотным рефлексами были описаны 4 уровня глубины наркоза. Анальгезия появляется на первой стадии, переходя в делирий и полное угнетение сознания. Третья стадия, определяемая как оптимальная для проведения хирургических вмешательств, подразделяется еще на 4 подуровня. Четвертая стадия характеризуется признаками нарастающего апноэ и нарушениями сердечной деятельности. С появлением миорелаксантов и ИВЛ характер дыхания и непроизвольные мышечные движения перестали быть показателями глубины анестезии. В настоящее время, потеряв важнейшие клинические признаки, нельзя с уверенностью исключить возможное пробуждение пациента во время операции. Тем не менее, практически ничего не было сделано для совершенствования системы оценки глубины анестезии. Спустя несколько лет, Woodbridge предложил определять анестезию, используя 4 показателя: отсутствие чувствительности, двигательный блок, арефлексия, психическое торможение [З]. С помощью этих характеристик Woodbridge разработал более современный способ оценки степени наркотической депрессии, хотя и не представил критериев для этого. Показатели, детерминирующие степень влияния ингаляционных анестетиков, стали доступными к определению с появлением концепции минимальной альвеолярной концентрации (MAC), которая описывает в качестве предела повышения концентрации ингаляционного наркотического препарата такую концентрацию, при которой отсутствует двигательная реакция при проведении кожного разреза у 50% пациентов [4]. МАС-концепция четко продемострировала, что необходимая для предотвращения двигательных реакций концентрация анестетиков выше, чем для выключения сознания или проводниковой чувствительности. Prys-Roberts представил дифференцированный подход к оценке глубины анестезии, основываясь на 3-х видах вегетативных реакций: гемодинамических колебаниях, потоотделении, высвобождении гормонов [5]. В этом случае такие компоненты анестезии, как анальгезия, миорелаксация и нейровегетативная стабилизация рассматриваются с фармакологической точки зрения и могут быть достигнуты при использовании различных препаратов. Но миорелаксация не является показателем адекватности анестезии, а потому не может определять ее глубину. И напротив, подходящими характеристиками для практической деятельности были выбраны ноцицептивная стимуляция и препараты, подавляющие реакцию организма на эту стимуляцию.

    Для измерения глубины анестезии необходимо наличие четко наблюдаемого и количественно определяемого ответа на стимуляцию ЦНС. Подтекстом этого является соответственно и то, что сам стимул должен иметь возможность для измерения и легко воспроизводиться. Кроме этого, временной промежуток между нанесением стимулирующего сигнала и реакцией должен быть неизменным и также измеряться. Для объективной оценки глубины наркоза концентрация лекарственного препарата не должна меняться в промежутках между измерениями, тем самым исключая зависимость от препарата [б], обусловленную его фармакодинамикой и фармакокинетикой.

    ЦНС - главная мишень для анестетиков. Их применяют для обеспечения анальгезии, угнетения сознания и обеспечения арефлексии. К тому же, анестетики и анальгетики способны угнетать нейровегетативные реакции организма на хирургическую травму. Побочными эффектами препаратов могут быть повреждения других органов и систем различной степени тяжести. Адекватность глубины наркоза предполагает отсутствие сознания и основных побочных эффектов, анальгезию. Однако, это не ответ на вопрос о том, как определять и наблюдать за глубиной анестезии. Так как отсутствие сознания и анальгезия - это эффекты типа "все или ничего", то нельзя ли в дальнейшем попытаться их подразделить? Еще один вопрос требует ответа, а именно: если у пациента возникает двигательная реакция в ответ на хирургическую стимуляцию, то как это можно расценивать - как побочный эффект или неадекватную анестезию? Если глубина наркоза была достаточна в предоперационном периоде, то может ли хирургическая агрессия изменить ее? Это означало бы, что глубина анестезии - это категория, зависящая не только от эффекта лекарственного вещества, но и от афферентной импульсации. Эта теория осложняет мониторинг глубины анестезии, так как будучи зависимым от различных условий, уровень анестезии будет ступенчато изменяться. К тому же, для обеспечения адекватности глубины наркоза стимуляция должна опережать рефлекторный ответ. Поскольку интенсивность хирургических стимулов непредсказуема, то современный подход - это поиск четко определяемого стимула для оценки реакции пациента. Таким образом, приняв хирургическую стимуляцию, как основу для определения степени влияния хирургической агрессии, мы можем дозировать анестетики в зависимости от степени предполагаемой травматизации.

    Гипотеза, лежащая в основе использования клинических признаков, основывается на том, что анестезия и сенсорная активация являются антагонистами. При этом следует помнить, что клиническая картина ответа может меняться под влиянием параллельно вводимых препаратов (вазодилятаторов, бета-блокаторов, транквилизаторов и т.д.) и зависеть от индивидуальных особенностей организма. Подобные недостатки не отрицают использования клинических признаков для оценки глубины анестезии. В своей практике анестезиологи основываются прежде всего на этих показателях. Наиболее четкими признаками неадекватности анестезии являются тахикардия, подъем артериального давления, которые отражают неэффективность сенсорной блокады. При проведении операции на внутренних органах вместо повышения давления может возникнуть коллаптоидное состояние. При появлении гиперсаливации и мидриаза можно говорить о несостоятельности нейровегетативной блокады.

    Для расширения возможностей наблюдения за анестезией кроме измерения АД и ЧСС была внедрена система оценки PRST, включающая в себя измерение систолического АД, ЧСС, потоотделения и лакримации [7]. Двигательная активность не вошла в эту систему оценки, так как является зависимой от степени миоплегии. Диаметр зрачков также не оценивается, поскольку зависит от эффектов анальгетиков. В системе PRST каждый показатель приобрел численное выражение, а сумма чисел характеризует глубину наркотической депрессии. Когда первоначальный порог превышается, это служит основанием для дополнительного введения анестетика. Численные значения PRST можно использовать для корректировки непрерывно вводимых препаратов. Такой режим работы подразумевает наличие системы контроля с обратной связью. Врач устанавливает первоначальное значение PRST у пациента и предполагаемое значение в ходе операции. Все параметры регистрируются через определенные временные промежутки. Если же текущее значение PRST выше заданного, то необходимо увеличить количество вводимых веществ, если наооборот, то скорость введения нужно снизить. Следует помнить, что при совместном использовании местных анестетиков, адреноблокаторов, вазодилятаторов после афферентной стимуляции системные рефлекторные ответы могут быть не столь выраженными [8]. В подобных ситуациях ориентировка по клиническим признакам глубины анестезии может ввести в заблуждение.

    Для оценки степени наркозной депрессии пытаются использовать и тесты на сократительную способность пищевода, электропроводимость кожи, спонтанную мышечную активность. Эти показатели также изменяются в зависимости от глубины наркоза, но они не нашли широкого применения в анестезиологии.

    Современные методы мониторинга неврологических функций пытаются уйти от недостатков, связанных с применением клинических признаков. При этом используют оценку спонтанной и вызванной ЭЭГ-активности, чтобы количественно определить фармакодинамический эффект препарата и степень его взаимодействия с афферентной стимуляцией при хирургических манипуляциях. Тем не менее, при использовании методов нейромониторинга можно также столкнуться с рядом проблем.

    Первые наблюдения показали, что влияние анестетика на кривую ЭЭГ специфично, а периоперационный мониторинг кривой ЭЭГ должен проводиться опытным нейрофизиологом. Потому были предприняты попытки получения информации с текущей ЭЭГ в виде высвечиваемых на экране показателей. Обычно используемый алгоритм оценки данных ЭЭГ включает в себя анализ апериодичности волн и быструю трансформацию Фурье (FFT). Анализ апериодичности волн дает информацию о количестве волн ЭЭГ в секунду. После прохождения FFT сигнал ЭЭГ разделяется на амплитудную и частотную составляющие. FFT , как и анализ апериодичности, не применима для характеристики изоэлектрических участков ЭЭГ. Такие полученные от FFT показатели, как пиковая, спектральная и средняя частоты были предложены для интраоперационного мониторинга, так как все они изменяются в зависимости от концентрации анестетика. Тем не менее, было определено запаздывание изменений используемого параметра от изменений плазменных концентраций.

    ЭЭГ была предложена, как возможная мера оценки глубины анестезии при использовании галотана, этомидата, метогекситона, тиопентала, изофлюрана, пропофола. Все исследования определили взаимосвязь между концентрацией анестетика и данными ЭЭГ, отражающими неврологический ответ. Но как было отмечено Levy [9], показания ЭЭГ лишь тогда достоверны, когда ЭЭГ подчиняется закону немодального распределения частот, изменяющихся медленно с течением времени. При проведении анестезии галотан/закись азота с кислородом у 64-х больных Levy обнаружил мультимодальную активность на ЭЭГ в 64% случаев. Он сделал вывод, что в большом проценте случаев изменяющиеся показания ЭЭГ не в состоянии описать текущую ЭЭГ во время операции. Вывод, который можно сделать из подобных исследований, подразумевает, что показания ЭЭГ не четко соответствуют глубине наркоза.

    Используя компьютер-контролируемую инфузию, Buhrer и соавт. [10] показали, что число волн в секунду, сосчитанных при апериодическом анализе, выгодно отражает процессы, видимые на кривой ЭЭГ во время применения тиопентала натрия. Для сравнения, спектральная частота не в состоянии представить последовательно характеристики активации. Средняя частота не отличает основную линию от линии активации и не чувствительна к медикаментозному воздействию вплоть до уровня , когда электрическая активность мозга под влиянием препарата начинает снижаться. Преимуществом анализа апериодической кривой может быть то, что она не зависит от периодичности распространяющегося сигнала ЭЭГ, тем самым позволяя оценивать продолжительные и непродолжительные импульсы [10]. Описание изменений концентраций препарата в зависимости от глубины анестезии включает и наблюдение за реакцией пациента на сенсорную стимуляцию. Hung и соавт. [11] показали, что в зависимости от клинических признаков данные ЭЭГ могут использоваться для трактовки степени чувствительности UHC к различным стимулам.

    Но несмотря на воодушевляющие результаты, показывающие, что ЭЭГ можно с успехом использовать для верификации глубины наркоза, недавно было отмечено, что столь огромное значение, придаваемое ЭЭГ при мониторинге анестезии, может оказаться иллюзорным [12]. При исследовании на крысах Rampil и Laster не отметили дозозависимых изменений на ЭЭГ при использовании различных концентраций изофлюрана. Различий в ЭЭГ у тех животных, которые реагировали на ноцицептивную стимуляцию и тех, которые не реагировали, не было. К тому же, подавление импульсной активности не предвещало снижения реактоспособности.

    Несмотря на широко распространенное использование ЭЭГ для количественной оценки эффектов фармакологических препаратов, следует помнить, что параметры ЭЭГ, столь часто применяемые для оценки глубины анестезии, были выбраны эмпирически. Поэтому нет теоретически обоснованной причины тому, чтобы предпочесть одну характеристику ЭЭГ другой. В настоящее время нет ясного или статистически мотивированного выбора того или иного критерия, как идеального [б]. Для адекватного представления глубины анестезии используют следующие данные ЭЭГ: постоянные значения основной линии с незначительными меж- и внутривидовыми отклонениями, последовательное и предсказуемое введение препаратов, индикация неадекватности глубины либо поверхностности анестезии и пробуждения. Средняя частота четко совпадала с изменениями в плазменной концентрации препарата и клиническими признаками различных стадий анестезии, таких как пробуждение, засыпание, исчезновение реакции на команду и ресничного с корнеальным рефлексов [13]. Она также использовалась в комбинированной фармакокинетикодинамической модели контроля по принципу обратной связи введения лекарственного препарата [14]. Адекватная анестезия во время операции ассоциируется со средней частотой менее 5 Гц. Спектральная частота описывает наивысшую частоту, присутствующую в достаточном количестве, и изменяется в зависимости от фармакологической концентрации и болевой стимуляции [16]. Тем не менее, для определения глубины наркоза использование спектральной частоты все еще является противоречивым, так как результаты, где обнаруживается корреляция с клиникой пробуждения после анестезии изофлюраном/закисью азота с последующим использованием фентанила, не всегда совпадают с аналогичными исследованиями [17].

    Глубину анестезии можно оценить и по ожидаемой стимуляции от проводимых хирургических манипуляций [18]. Болевые стимулы идут по афферентным путям и по восходящей ретикулярной формации в корковый конец анализатора. Процессы возбуждения у пациентов под наркозом определялись по десинхронизации ЭЭГ и появлению быстрых волн. Однако, показания ЭЭГ при болевой стимуляции зависят от вида анестетика и характера стимуляции. Недавние исследования показали, что реакция на операционную боль может выражаться не только десинхронизацией, но и смещением в сторону медленных волн (1-3 Гц), которые делают интерпретацию глубины анестезии более громоздкими [19]. Хирургическое вмешательство может представлять характеристики ЭЭГ, сравнимые с теми, что наблюдаются при углублении наркоза.

    За исключением этомидата при анестезии соматосенсорные вызванные потенциалы (SEP) не зависят от вида препарата. Можно сделать вывод, что при определенных условиях (например, при стабильном состоянии больного) изменения в SEP могут быть отражением глубины анестезии, так как амплитуда ранних импульсов коры изменяется по дозозависимому принципу. О требованиях к такому показателю было сказано выше [20].

    Наиболее значимыми критериями являются независимость методики анестезии, ступенчатые, легко верифицируемые количественно реакции на изменение ее глубины и хирургическую стимуляцию при неадекватности анестезии. Корковые компоненты чувствительных, слуховых, зрительных SEP демонстрируют независимость этого показателя от вида препарата в течении анестезии. Однако непостоянство эффектов корковой составляющей SEP - это недостаток, хотя возрастающие концентрации анестетиков достоверно снижают амплитуду SEP. Результатом активации ЦНС являются общие изменения SEP, которые имеют тенденцию к нивелированию эффектов анестезии/анальгезии. Однако, благодаря специфическим проводящим путям, при болевой стимуляции вполне может быть, что SEP отражают анальгетическое, а не гипнотическое влияние анестезии [21]. Это можно обосновать теми наблюдениями, в которых при применении в эквипотенциальных дозах закись азота подавляет SEP больше, чем другие ингаляционные анестетики, и по сравнению с наркотическими анальгетиками такие гипнотики как этомидат и пропофол без использования анальгезии не угнетают SEP. К тому же при моделировании болевой ситуации возникающие SEP предоставляют возможность оценки эффекта анальгезии [22]. Тем не менее, необходимо более детальное исследование возможности применения данной методики мониторинга болевой передачи у пациентов под наркозом.

    Слуховые вызванные потециалы (АЕР) рассматривались в качестве возможности мониторинга глубины анестезии. Были оценены характеристики АЕР, способные информировать о возможности пробуждения. Исследования проводились на предмет реакции "изолированного" предплечья у пациентов под общей анестезией изофлюраном и позитивной реакции на подаваемые команды и слова с последующим ответом [23,24]. Наблюдаемые изменения АЕР были сравнимыми со степенью углубления анестезии. Снижение индекса АЕР наблюдается при уменьшении концентрации анестетика в крови и хирургической стимуляции. В некоторых работах сообщалось о том, что полученная во время операции звуковая информация воспроизводилась в послеоперационном периоде. Поэтому, АЕР были предложены для определения пациентов, у которых периоперационный звуковой раздражитель мог оказать влияние. Во время общей анестезии изофлюраном, энфлюраном, тиопенталом, этомидатом, пропофолом было обнаружено, что ранний корковый компонент подавляется по дозозависимому принципу [25]. Данные показывают, что первичные чувствительные импульсы, обрабатываемые головным мозгом, блокируются на уровне чувствительной зоны его коры. В противоположность, рецептор-специфичные анестетики не угнетают этих компонентов АЕР. Из этого вытекает, что эти препараты не подавляют процессы обработки звуковой информации, и что нельзя исключить возможность пробуждения пациента во время операции. Более того, эта звуковая информация может быть воспроизведена в послеоперационном периоде (механизм запоминания не ясен). Но при подавлении этих компонентов АЕР запоминания информации не происходит. Подобные результаты еще раз подтверждают, что АЕР отражают взаимосвязь процессов возбуждения и торможения, возникающих в UHC и тем самым дают прекрасную возможность измерения глубины анестезии [26].

    Заключение

    Проведение анестезиологического пособия осуществляется целым рядом лекарственных препаратов. Для количественной оценки фармакодинамических эффектов и глубины анестезии могут использоваться соответствующие методики. Фармакокинетическое моделирование помогает уяснить взаимосвязь между плазменной концентрацией фармакологических средств и их эффектами на различных этапах процедуры. В зависимости от эффектов можно эмпирически сделать вывод о глубине анестезии. Однако, между глубиной анестезии и действием анестетиков не имеется простой линейной зависимости. Единственной причиной этому служит то, что многие эффекты препаратов не изменяются со временем постоянно. Для определения глубины анестезии нужно после нанесения соответствующего четко определяемого стимула отметить и сам эффект. За исключением звуковых вызванных потенциалов нет уверенности в том, какой стимул является оптимальным для проведения сенсорной стимуляции. В качестве болевого стимула часто использовался кожный разрез. Однако, он не верифицируется количественно, зависит от человека, степени травматизации и от многих других обстоятельств. К тому же, проводится он однократно. Поэтому, предложены другие разновидности стимуляции (например, тетаническая), целью чего была разработка неинвазивных стимулов, которые можно было бы дозировать и наносить многократно. Проблема, ассоциирующаяся с измерением глубины анестезии, осложняется отсутствием универсальных определений глубины наркоза, которые должны быть предельно понятны и выражены клинической терминологией (Stanski, 1990). Отсутствием четких определений можно объяснить и то, что термины, используемые для характеристики глубины анестезии, могут быть непригодны при проведении научных исследований, поэтому мы и имеем так много разных результатов.

    Литература

    1. Snow J: On the inhalation of the vapour of ether in surgical operations. Churchill, London, 1847

    2. Guedel AE: Inhalational anesthesia - A fundamental guide. Macmillan, NY, 1934

    3. Woodbridge PD: Changing concepts concerning depth of anesthesia. Anesthesiology 18:536-544, 1957

    4. Eger El, Saidman LJ, Brandstater B: Minimum alveolar anesthetic concentration: A standard of anesthetic potency. Anesthesiology 26:756, 1965

    5. Prys-Roberts С: Anesthesia: A practial or impossible construct? (editorial) Br J Anaesth 59:1341-1344, 1987

    6. Stanski DR: Monitoring depth of anesthesia. In: Miller RD (ed) Anesthesia, Churchill, Livingstone, NY, 1990

    7. Evans JM, Fraser A, Wise CC, Davies WL: Computer-controlled anesthesia. In: Prakash 0 (ed). Computing in anesthesia and intensive care, Boston, Martinus Nijhoff, 1983

    8. Stoelting RK: Circulatory Changes during direct laryngoscopy and traheal intubation. Anesthesiology 47: 381-384, 1977

    9. Levy WJ: Intraoperative EEG patterns: Implications for EEG monitoring. Anesthesiology 60:430-435, 1984

    10.Buhrer M, Maitre PO, Hung OR, Ebling WF, Shafer SL: Thiopental pharmacodynamics. In:

    Defining the pseudo-steady-state serum concentration-EEG effect relationship. Anesthesiology 77:226-236, 1992

    11.Hung OR, Varvel JR, Stanski DR: Thiopental pharmacodynamics: Quantitation of clinical and electroencephalographic depth of anesthesia. Anesthesiology 77:237-244, 1992

    12.Rampill IJ, Laster MJ: No correlation between quantitative electroencephalographic

    measurements and movement response to noxious stimuli during isoflurane anesthesia in

    rats. Anesthesiolgy 77:920-925, 1992 13-Schwilden H, Schuttler J, Stoechel H: Quantitation of the EEG and pharmacodynamic

    modelling of hypnotic drugs: etomidate as an example. Eur J Anaesth 2:121-131, 1985 14.Schwilden H, Schuttler J, Stoeckel H: Closed-loop feedback control of methohexital

    anesthesia by quantitative EEG analysis in humans. Anesthesiology 67:341, 1987 15.Rampill IJ, Sasse FJ: Spectral edge frequency - a new correlate of anesthetic depth.

    Anesthesiology 53:S12

    16.Rampill IJ, Matteo RS: Changes in EEG spectral edge frequency correlate with hemodynamic response to laryngoscopy and intubation. Anesthesiology 67:139-142, 1987

    17.Withington PS, Morion J: Assessment of power spectral edge for monitoring depth of anesthesia using low rate methohexital infusion. Int J Clin Monit Comput 3:117-122, 1986

    18.Willenkin RL: Managemant of general anesthesia. In: Miller RD (ed) Anesthesia, Churchill, Livingstone, NY, 1990

    19.Koch E, Bischoff P: Surgical stimulation induces changes in brain electrical activity during

    isoflurane/nitrous oxide anesthesia. A topographic EEG analysis. Anesthesiology 80:1026,

    1994 20 Sebel PS, Glass P: Do evokeds potentials measure depth of anesthesia7 Int J Clin Monit

    5:163-166, 1988

    21.Thornton С: Evoked potentials in anesthesia. EurJ Anesth 8:89-107, 1991 22-Kochs E: Modulation of pain related somatosensory evoked potentials by general

    anesthesia Anesth Analg 71 225-230, 1990 23.Thornton С, Barrowcliffe MP: The auditory evoked response as an indicator of awareness.

    Br J Anesth 63:113-115, 1989

    КАК УМЕНЬШИТЬ ИНТРАОПЕРАЦИОННУЮ ГЕМОТРАНСФУЗИЮ?

    А. Троуборст (Амстердам, Голландия)

    Введение

    Существует несколько опасностей, связанных с переливанием крови и ее продуктов. Хорошо известен риск иммунизации чужеродной тканью, какой является донорская кровь, а также возможность передачи вирусных инфекций. В дополнение следует сказать, что гемотрансфузия оказывает длительное иммуносупрессивное действие, которое, возможно, увеличивает опухолевый рост и повышает вероятность послеоперационных инфекционных осложнений. Во многих опубликованных исследованиях уменьшение выживаемости связывается именно с гемотрансфузиями. В настоящее время проводятся новые исследования, включающие гораздо большее число больных, результаты которых чрезвычайно важны для оценки клинической значимости возникающих изменений в иммунной системе. В экспериментах с животными и людьми обнаружены достоверное снижение активности клеток киллеров, изменения в субпопуляциях лимфоцитов и функций макрофагов (2,3). Использование донорской крови можно уменьшить за счет предоперационной заготовки аутокрови, интраоперационной реинфузии аутокрови с помощью аппарата "cell-saver" ("спасателя клеток"), а также использования метода гемодилюции. Дальнейший прогресс в вопросе снижения использования донорской крови связывается с искусственными переносчиками кислорода на основе фторуглеродов и растворов, содержащих свободный Нв.

    Предоперационная заготовка аутокрови (ПЗАК)

    В некоторых странах Европы ПЗАК включена в обычный алгоритм предоперационной подготовки плановых больных. В течение 4-х недель до операции у больного может быть забрано до 3-5 доз крови (одна доза обычно равняется 200 мл крови), которая впоследствие используется во время операции (4,5).

    Чаще всего накануне операции уровень Нв оставался близким к норме, т.к. ПЗАК активирует эритропоэз. Улучшению доставки кислорода способствует и сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо (6). После операции у пациентов, которым использовалось ПЗАК, уровень Нв восстанавливался быстрее, чем у тех, кому она не производилась. Первые исследования с использованием эритропоэтина в комплексе с ПЗАК показали, что при данной методике увеличивается количество доз крови, которые могут быть забраны до операции. Однако, применение эритропоэтина для оптимизации ПЗАК нуждается в дальнейшем изучении, а также уточнении экономической целесообразности этой методики.

    В исследовании Marquet et al. (7) показано, что после забора даже одной дозы крови серьезно нарушается иммунная система как у животных, так и у людей. У больных раком толстого кишечника после ПЗАК отмечено снижение активности клеток-киллеров. Забор приблизительно 8% ОЦК достоверно снижал активность клеток-киллеров, что в свою очередь усиливало рост метастазов в легких. Этот неблагоприятный эффект может быть уменьшен заместительной инфузией плазмы во время ПЗАК (7).

    Интраоперационная аутотрансфузия

    В 70-х г.г. появились технические устройства, позволяющие осуществлять фильтрацию и реинфузию теряемой в ходе операции крови пациента. Однако вместе с кровью могут быть реинфузированы свободный Нв, токсичные продукты и разрушенные клетки, поэтому использование этих аппаратов было ограничено. С появлением устройств, которые могут фильтровать и отмывать собственную кровь пациента ("cell-saver"), интраоперационная аутотрансфузия стала безопасней (8). Используя такое устройство, можно реинфузировать больному до 75 % теряемой крови. Использование "cell-saver" в комбинации с гемодилюцией позволяет обойтись без переливания донорской крови при операционной кровопотере в обьеме до 4-х литров. К сожалению, этот вид аутогемотрансфузии противопоказан в онкохирургии и оперативных вмешательствах у инфекционных больных.

    Наиболее эффективно использование "cell-saver" в кардиохирургии. Не только во время операции, но и после вмешательств на сердце широко применяется сбор крови, теряемой по дренажам, и ее возвращение после фильтрации и отмывки (9).

    Методика гемодилюции

    Гемодилюция может быть достигнута несколькими путями. Первый -дооперационный забор крови (так называемая острая нормоволемическая гемодилюция - ОНГ), с одновременным замещением теряемого объема плазмой или ее заменителями. Второй путь - быстрое переливание кристаллоидов или коллоидов без забора крови (острая гиперволемическая гемодилюция - ОГГ). Методика ОГГ позволяет проводить крупные хирургические вмешательства с операционной кровопотерей до 50% ОЦК без переливания донорской крови, что повышает безопасность пациентов. ОГГ снижает Ht перед операцией до 27% и, несмотря на кровопотерю свыше 50% ОЦК, Ht быстро возвращался к 30%, когда к концу операции прекращалась интенсивная инфузия растворов (10). В целом, при гемодилюции потеря эритроцитов уменьшается вследствие нелинейного снижения клеточного объема при замещении крови плазмозаменителями. В ранее опубликованных сообщениях мы подробно описали влияние гемодилюции на тканевую оксигенацию (11). Во время анестезии снижение Ht до 20 % компенсируется увеличением сердечного выброса (СВ), главным образом, за счет ударного объема сердца (УО). Кровоток в сердце и головном мозге увеличивается в большей степени, чем увеличивается СВ; в то же время во всех других органах кровоток увеличивается пропорционально росту СВ за исключением кровотока в коже и скелетных мышцах (12). Более того, при достижении системного Ht в 20% приток эритроцитов в капилляры становится постоянным, подддерживая в капиллярах Ht (который в норме на 30-50% ниже, чем системный) менее зависимым от изменений системного Ht. Наконец, изменения кривой диссоциации оксигемоглобина также могут играть роль в улучшении доставки кислорода во время гемодилюции и особенно в тех случаях, когда кислородные резервы минимальны. Установлено, что у животных и у людей во время анестезии критической считается оксигенация организма при снижении Нв ниже 40 г/л (13,14). Однако, увеличение уровня Нв непосредственно после операции по сравнению с интраоперационными показателями не случайно, потребность в кислороде в этот период повышена. При введении больного в наркоз потребление кислорода уменьшается на 10%, в то время как после операции оно увеличивается на 10% по сравнению с дооперационным уровнем из-за мышечной дрожи и вследствие повышенного уровня катехоламинов (10).

    Искусственные переносчики кислорода

    Многолетние усилия привели к созданию искусственных переносчиков кислорода. В настоящее время созданы и используются фторуглеродная эмульсия ("Oxygent TM") и растворы, содержащие свободный Нв.

    Перфтораны - инертные фторированные углероды, имеющие высокую растворимость для газов, в том числе и для кислорода. Принимая во внимание исключительно высокую растворимость кислорода, фторуглеродные эмульсии являются прекрасными переносчиками кислорода. С учетом короткого периода полураспада перфторанов клиническое применение заключается в использовании небольших доз "Oxygent" no ходу операции в качестве дополнения к таким методикам аутогемотрансфузии как ПЗАК и ОНГ. В проведенном исследовании (п=7) мы продемонстрировали, что лечение, включавшее "Oxygent", значительно повышало напряжение кислорода в смешанной венозной крови (PvOz), взятого в качестве маркера тканевой оксигенации. Результаты показали, что адекватная доставка кислорода поддерживалась во время кровопотери несмотря на падающий Нв. Однако для того, чтобы сделать окончательные выводы, требуется проверка полученных данных в наблюдениях с большим количеством больных.

    Несколько различных, содержащих свободный Нв растворов находятся в стадии разработки и изучения. К примеру, имеется опыт успешного применения у больных поперечно-соединенного мономера Нв с молекулярным весом 64.000 D. Для удлинения периода полувыведения растворов, содержащих свободный Нв, другие авторы увеличивают молекулярный размер природных Нв мономеров путем полимеризации. Остается надеятся, что в скором будущем несколько Нв-содержащих растворов с различными характеристиками будут доступны для использования. Эти расторы могут быть применены в хирургии в дополнение к имеющимся сейчас методикам (гемодилюция и т.п.), а также для интенсивной терапии острого геморрагического шока.

    Литература

    1. Shriemer PA et al. The possible effects of perioperative blood transfusion in cancer patients. Anesthesiology 1988; 68; 422-8.

    2. Kessler GM et al. Abnormal T-lymphocyte subpopulations associated with transfusion of blood derived products. Lancet 1983; і; 991-2.

    3. Singh SK et al. Enhanced growth of artificial tumor metastases following blood transfusion:

    the effect of erythrocytes, leucocytes and plasma transfusion. Eur J Cancer Clin Oncol 1987:23; 1537-40.

    4. Kruskall MS et al. Utilization and effectiveness of a hospital autologus preoperative blood donor program. Transfusion 1986; 26; 235-40.

    5. Toy PT et al. Predeposited autologus blood for elective surgery. A national multicenter study. N Eng J Med 1987; 316; 517-20.

    6. Edwards MJ, Canon В. Oxygen transport during erythropoietic response to moderate blood loss. N Eng J Med 1972; 287; 115-9.

    7. Marquet LR et al. Blood donation leads to a decrease in natural killer cell activity: a study in normal blood donors and cancer patients. Transfusion 1993; 33; 368-73.

    8. Gillot A, Thomas JM. Clinical investigation involving the use of Haemonatic Cell Saver in elective and emergency vascular operations. Am J Surg 1984; 50; 609-12.

    9. Hauer JM, Thurer RL. Controversies in autotransfusion. Vox Sang 1984; 46; 8-12.

    10.Trouwborst et al. Acute hypervolemic hemodilution to avoid blood transfusion during major

    surgery. Lancet 1990; 336; 1295-7. 11 .Trouwborst et al. Hemodilution and Oxygen Transport. Avd Exp Med Biol 1992; 317; 431-

    40.

    12.van Woerkens EC et al. Cathecholamines and regional hemodynamic during isovolemic hemodilution in anesthetized pigs. J AppI Physiol 1992; 72; 760-9.

    13.Trouwborst et al. Blood gas analyses of mixed venous blood during normoxic isovolemic hemodilution in pigs. Anesth Analg 1990; 523-9.

    14.van Woerkens EC et al. Profound hemodilution: what is the critical level of hemodilution at which oxygen delivery dependent oxygen consumption starts in an anesthetized human. Anesth Analg 1992; 75; 818-21.

    АНЕСТЕЗИЯ ПОСРЕДСТВОМ ЗАКРЫТОГО КОНТУРА

    В.Эрдман (Роттердам, Голландия)

    Одним из основополагающих принципов анестезии считается необходимость достижения и поддержания адекватного уровня анестетика в ткани головного мозга в течении всего оперативного вмешательства. Время, необходимое для этого, а также период элиминации препарата должны быть, по-возможности, короткими. Транспорт всех анестетиков осуществляется кровотоком. Выделяют два основных пути введения анестетиков - внутривенный (внутривенная анестезия) и посредством поглощения анестетика дыхательной поверхностью легких (ингаляционная анестезия).

    При проведении внутривенной анестезии для достижения ее необходимой глубины вначале вводится большая доза анестетика. Повторные дозы анестетика постепенно снижают, достигая равновесия между насыщением внутренней среды организма, скоростью введения препарата и уровнем его распада и экскреции, что в целом должно соответствовать фармакокинетике взятого лекарственного вещества. Отрицательной стороной внутривенной анестезии является определенная непредсказуемость окончания действия анестетиков, так как они выводятся системами, которые часто имеют исходные нарушения функционального резерва. Достоинства же этого вида анестезии - быстрое начало действия и отсутствие загрязнения окружающей среды.

    Идеальный ингаляционный анестетик должен быть инертен, поглощаться дыхательной поверхностью легких и выделяться обратно в неизмененном состоянии. Проблема ингаляционной анестезии состоит в том, что нужно обеспечить значительную по скорости динамику концентрации анестетика в большой среде распределения (теле), в том числе и в ткани головного мозга, при относительно небольшом объеме вдыхаемого газа. Быстрое управление альвеолярной концентрацией возможно путем подачи значительного количества ингаляционного анестетика за короткий временной промежуток (например, при большом потоке газа). В связи с этим, эффективный контроль глубины анестезии до сих пор обеспечивался применением высокого потока свежего газа с известным и фиксированным составом (Ауге, 1956) в течении всей процедуры, при этом большое количество неиспользованного газа сбрасывается в атмосферу. Большой расход анестетика, значительные потери жидкости при увлажнении сухой смеси газов, часто сопровождающиеся критическими изменениями теплообмена, а в последние годы и понимание вреда, наносимого окружающей среде*, послужили стимулом для анестезиологов к попыткам снижения потока свежего газа, подаваемого в дыхательный контур. Усовершенствование в начале века систем реверсии дыхательной смеси, включение в их состав устройств для абсорбции выдыхаемого СО;? стало крупным шагом в этом направлении.

    'Примечание:

    Закись азота сама по себе взаимодействует с озоном в озоновом слое тропосферы, отражая радиацию тепла, и способствует дополнительному образованию озона Над стратосферой ультрафиолетовая радиация формирует радикалы NO, которые разрушают ее озоновый пласт

    Галогенаты диффундируют через озоновый слой тропосферы и стратосферы в направлении нефильтрующегося ультрафиолета и превращаются в галогенизированные радикалы углерода Они просачиваются обратно в озоновый слой стратосферы и способствуют разрушению озона и образованию NO радикалов

    Попытки использовать полностью закрытый контур (Jackson, 1915, Waters, 1926) возобновились с приходом в анестезиологию эры циклопропана в надежде предотвратить утечку этого чрезвычайно взрывоопасного газа в атмосферу операционной, но потерпели неудачу, так как без надежных контролирующих устройств было весьма трудно поддерживать адекватными концентрации кислорода и летучего анестетика.

    Поток свежей газовой смеси в обычном дыхательном контуре, защищенном от утечки газа, может быть уменьшен до весьма низких величин, но только после того как больной достигнет желаемой глубины анестезии. В соответствии со скоростью потока свежего газа принято различать следующие контуры:

    больше 6 л/мин.,

    больше 3 л/мин.,

    больше 1 л/мин.,

    меньше 1 л/мин.,

    поток свежего газа равен его

    поглощению больным.

    Сегодня в связи с широкой доступностью современных систем мониторинга необходимо принять за правило, что применение любого потока свежего газа менее 3 л/мин, должно осуществляться под постоянным контролем концентрации кислорода во вдыхаемой смеси и летучего анестетика в выдыхаемой с наличием блока тревог, срабатывающих при несоблюдении заданных параметров.

    Приступая далее к рассмотрению вопроса о возможности проведения легко управляемой анестезии с минимальным потоком свежего газа необходимо представить понятия некоторых физических, кинетических и динамических характеристик.

    Концепция МАК

    Введение в клиническую практику концепции МАК (минимальной альвеолярной концентрации) для летучих анестетиков (Eger et al., 1965) ознаменовало революционный поворот в понимании вопросов их поглощения и распределения. Полностью концепция была сформирована к концу восьмидесятых годов (Aldrete et al., 1979, Lowe and Ernst, 1981).

    1 МАК согласно этой концепции - альвеолярная концентрация, при которой 50% больных (в возрасте 40-50 лет) находятся в хирургической стадии анестезии (нет ответа на перитонеальную стимуляцию). При 1,3 МАК хирургическая стадия достигается примерно у 100% больных. У пожилых пациентов показатель МАК снижается на 30%, у детей и младенцев увеличивается до 30% от исходной величины. На фоне комбинированного применения различных газов (N^O + летучий анестетик) значения МАК суммируются, например, 0,65 МАК N^O и 0,65 МАК летучего анестетика составят в итоге 1,3 МАК. Показатели МАК для использующихся в настоящее время анестетиков следующие: 0,75 для галотана, 1,25 для изофлюрана, 1,7 для этрана и севофлюрана, для дезоксифлюрана она больше на 7%.

    Закись азота имеет МАК равную 101. Если теоретически допустить возможность применения 130% N^O при нормобарических условиях, NgO стала бы идеальным моноанестетиком. Другой идеальный газ - ксенон - имеет схожие характеристики, что и N^O, но значительно меньшую МАК составляющую 50. 1,3 МАК аналогично 65% концентрации ксенона. До настоящего времени лимитирующим фактором использования ксенона в клинической практике, даже при полностью закрытом контуре, является его высокая цена. Поскольку ксенон - побочный продукт атомной промышленности, стоимость его производства в будущем должна значительно снизиться.

    Модель проведения ингаляционной анестезии (Lowe and Ernst, 1981)

    Задачу определить количество летучего анестетика, которое должно проникнуть через легочной барьер, можно решить, если знать его точную дозировку, необходимую для быстрого насыщения внутренней среды организма и достижения адекватного уровня анестезии. Определенная таким образом доза анестетика вводится в контур циркуляции дыхательной смеси в жидкой форме.

    За основу расчета принимают: объем газа, испаряющийся из 1см3 жидкости (например, у галотана - 246 мл, энфлюрана - 212 мл, изофлюрана - 208 мл), количество анестетика, требующееся для приведения газовой фазы к искомой концентрации (вентиляторная первичная) и создания необходимого парциального давления в объеме крови, циркулирующем через легкие в течении первой минуты анестезии, (артериальная первичная, компонентом которой является коэффициент распределения газ/кровь: галотан - 2,4, этран - 1,9, изофлюран - 1,5, дезоксифлюран -менее 1,0, закись азота - 0,46). Сумма артериальной и вентиляторной первичных составляет так называемую первичную дозу, то есть количество анестетика, вводимое во время индукции один раз, для достижения соответствующей артериальной концентрации вещества. Поддержание анестезии в последующем производится путем дополнительных введений препарата, ориентируясь на уровень его абсорбции различными тканями. Во временном аспекте прирост сатурации анестетика в головном мозге, как и в организме в целом, имеет логарифмическую прогрессию.

    Таким образом, количественное управление ингаляционной анестезией опирается на следующие составляющие:

    1. Вентиляторная первичная:

    (объем дыхательного контура + функциональная остаточная емкость легких пациента) х необходимая альвеолярная концентрация анестетика

    2. Артериальная первичная:

    сердечный выброс х коэффициент распределения газ/кровь х необходимая артериальная (или в конце выдоха) концентрация анестетика

    3. Единица дозы:

    2 х артериальная первичная

    Если за единицу времени принимают 1 минуту, следующий интервал между введениями единицы дозы должен равняться 2х2=4 минутам, далее 3х3=9 минутам и т.д.

    Огромное число ошибок, имевших место в расчете правильной дозировки для повторных введений в соответствии с единицей времени, послужили препятствием к всеобщему использованию метода инсуфляций летучих анестетиков в контур циркуляции дыхательной смеси в жидкой форме. Проблемой было и незамедлительное испарение анестетика, что учтено компанией Engstrom Co. (Швеция), которая применила устройство типа "горячей тарелки", располагающегося внутри анестезиологического контура напротив окошечка для впрыскивания жидкого анестетика (Engstrom Elsa).

    Практика анестезии низким потоком - закрытым контуром

    В целом, пригодны любые герметичные анестезиологические контуры. Основная проблема - достичь адекватный уровень анестезии за короткий промежуток времени и быстро удалить анестезиологический газ из организма с окончанием операции. Обязателен мониторинг FiOg в дыхательной смеси и концентрации летучего анестетика в конце выдоха.

    В традиционных системах циркуляции свежий газ при введении в контур смешивается с выдыхаемым, т.е. присутствует эффект разведения. Кроме того, в виду высокой растворимости большинства летучих анестетиков в крови, необходима подача значительного объема анестетика посредством альвеолярной вентиляции. Поэтому, в наиболее распространенных моделях наркозных аппаратов предусмотрено начало анестезии большим потоком газовой смеси, хотя между системами имеется разница в месте ее подведения. Для сравнения, в аппаратах Cato или Cicero (Drager, Германия) свежий газ примешивается к циркулирующему в контуре, в то время, как Medec libra (Medec, Нидерланды) имеет низкообъемный контур со стороны пациента, где анестетик направляется к Y-образному коннектору с интубационной трубкой. Соответственно, мех ручной вентиляции помещают как завершение магистрали с однонаправленным потоком. Во время вдоха определенный объем смеси внутри этой магистрали способствует продвижению порции свежего газа, находящейся в непосредственной близости от эндотрахеальной трубки, в легкие пациента, что схоже с техникой дыхания рот-в-рот. Если необходимая концентрация анестетика в конце выдоха регулируется испарителем с самого начала, при скорости потока 6, 3 и 1 л/мин. достижение требуемого значения занимает 20, 50 и 120 минут в аппаратах Drager и только 10, 35 и 85 минут в системе Medec. Следовательно, методом выбора является увеличение концентрации летучего анестетика во время индукции в 4 раза от предполагаемой в конце выдоха в контурах типа Drager и в 2 раза в Medec. Поток свежего газа равный 6 л/мин, поддерживается в течении 5 минут, далее его снижают до 3 л/мин, при сохранении той же концентрации на следующие 5 минут, после чего значение, установленное на испарителе, доводят до необходимого уровня с дальнейшим уменьшением на 10% каждые 30 минут. Требуется тщательный контроль и повторная регулировка рабочих параметров испарителя в соответствии с измеряемой концентрацией анестетика.

    При снижении потока свежего газа во время анестезиологической процедуры следует изменить соотношение М^О/Оз. Кислород потребляется организмом, в то время как лишь небольшое количество закиси азота теряется путем диффузии через кожные покровы. В целом, в расчет принимают величину потребления кислорода равную 4 мл/кг веса тела за минуту. Например, у 75 кг пациента (потребление кислорода 4 х 75 = 300 мл/мин.) изначально выбрано соотношение 4 л М^О и 2 л 0^ (2:1). После уменьшения газотока до 3 л/мин. (3000 - 300 = 2700 мл) необходимо обеспечить подачу 1800 мл закиси азота и 900 + 300 = 1200 мл кислорода. При потоке в 600 мл/мин., чтобы сохранить соотношение NgO/O^ = 2:1 постоянным, следует вводить в контур 200 мл закиси азота и 100 + 300 = 400 мл кислорода в минуту. Обязателен мониторинг FiOg.

    Трудности, упомянутые выше, могут быть полностью преодолены при применении контролирующих устройств, работающих по принципу обратной связи (Erdmann et al., 1976, 1984, 1988). В последнее время для клинической практики был предложен новый вентилятор с полностью закрытым контуром и системой обратной связи в виде "петли" (Rotterdam anestesia ventilator, Grogono, 1993, Rendell-Baker, 1993, Verkaaik and van Dijk, 1994). Встроенный компрессор создает поток дыхательной смеси, схожий с высокопоточной циркуляцией свежего газа. Благодаря контролю уровня ПОз, концентрации летучего анестетика в конце выдоха и наличию обратной связи, при вентиляции имеются те же характеристики, как и для систем высокого потока, например, типа Дуге (Ауге, 1956).

    Проблемой систем с полностью закрытым контуром остается накопление газов-метаболитов (метан, СО, ацетон и т.д.). Чтобы избежать интоксикации, необходима продувка дыхательного контура каждые 30-60 минут с обменом циркулирующего газа на свежий. Абсорбер летучего анестетика (например, активированный уголь) автоматически переключается на контур при задаваемом снижении концентрации анестетика или выключении его подачи.

    Достоинства анестезии посредством закрытого контура, описанные Ralph Waters еще в 1926 году, представляются следующими: предотвращение потерь тепла и влаги, снижение стоимости (до одной десятой по сравнению с потоком свежего газа в 6 л/мин.), доступность измерения метаболических параметров непосредственно из магистрали (потребление Og и продукция COg), отсутствие загрязнения окружающей среды. Практически, применение закрытого контура предоставляет возможность точной дозировки и количественного расчета ингаляционной анестезии со всеми вытекающими из этого преимуществами для больного.

    Хотелось бы надеяться, что по мере увеличения интереса со стороны практикующих анестезиологов к проведению анестезиологического пособия по методике полностью закрытого контура, нынешние лидеры рынка анестезиологического оборудования будут следовать этому направлению и предложат новое поколение наркозных аппаратов, разрешив тем самым проблему, которая многие годы не имела должного ответа.

    Литература

    1. Aldrete JA, Lowe HJ, Virtue RW. Low flow and closed system anesthesia. Grune and Strattons, New York 1979

    2. Ayre P. The T-piece technique, Br J Anaesth 1956; 28: 520-524

    3. Eger El, Saidman LJ, Brandstater B. Minimum alveolar concentration. A standard anesthetic potency. Anaesthesiology 1965; 26: 756

    4. Erdmann W. Closing the loop from sensor to therapy I. 6th World Congress of Anesth, Mexico City 1976. In Excerpta Medica Int Congress Series 399, 35-42, Amsterdam 1977

    5. Erdmann W, Prakash 0, Schepp R. Closing the loop from sensor to therapy. In:

    Anesthesia - Safety for all. Eds: OJ Ganz et al. Elsevier, Amsterdam 1984: pp 595-602

    6. Erdmann W, Veeger Al, Verkaaik APK. Narkosebeatmungsgerate Gegenwart und Zukunft. In: Narkosebeatmund Low Flow, Minimal Flow, geschlossenes System. Eds. JPAH Jantzen and PP Kleemann. Schattauer Stuttgard-New York 1989, pp 5-17

    7. Grogono AW and Travis JT. Anaesthesia ventilators. In: Anaesthesia Equipment Principles and Applications. Eds. J Ehrenwerth and JB Eisenkraft. Mosby Yearbook 1993, pp 140-171

    8. Jackson DE. A new method for the production of general analgesia and anaesthesia, with description of the apparatus used. J Lab Clin Med 1915; 1: 1-12

    9. Lachmann В, Armbruster S, Schairer W et al. Safety and efficacy of xenon in routine use as an inhalation anesthetic. Lancet 1990; 335: 1413-1415

    10.Lowe HJ and Ernst EA. The quantative practise of anaesthesia. Williams and Wilkins,

    Baltimor 1981 11-Rendell-Baker L. Future directions in anesthesia apparatus. In: Anaesthesia Equipment.

    Eds. J Ehrenwerth and JB Eisenkraft. Mosby Yearbook 1993, pp 674-697

    12.Verkaaik APK and v.Dijk G. High flow closed circuit anaesthesia. Anaesth Intens Care 1994:22:426-434

    13.Waters RM. Advantages and technique of carbondioxide filtration with inhalation anesthesia. Anesth Analg 1926; 5: 160-162.

    КИСЛОТНО-ОСНОВНОЕ РАВНОВЕСИЕ: СОВРЕМЕННОЕ

    СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА

    X. Гётген, У.Сиггаард-Андерсен (Херлев, Дания)

    Исторические заметки

    Шкала рН, предложеная датским биохимиком С.Сёренсеном в 1909 году, отражает количество ионов Н (водорода) за одну минуту, что определяется как отрицательный логарифм концентрации водородных ионов. Количество ионов водорода в крови колеблется от 20 до 120 наномоль/л Н или 6,8-7,7 единиц по шкале

    РН.

    Годом ранее, в 1908 году, американец Л.Хендерсон опубликовал важную работу о балансе между кислотами и основаниями как основе нейтральности крови. В соответствие с законом движения массы он вывел понятие о буферах по уравнению, включающему двуокись углерода, углекислоту, бикарбонат и константу диссоциации.

    В 1917 году датчанин К.Хассельбах, используя шкалу рН, осуществил логарифмическую обработку уравнения Хендерсона и на свет появилось хорошо известное уравнение Хендерсона-Хассельбаха. В уравнении были представлены изменения рН также, как и изменения рК( коэффициент диссоциации), что сделало расчеты более простыми. Уравнение было создано с целью возможности подсчета рН из легко измеряемого общего COz.

    Следующий шаг был сделан 35 лет спустя, когда П.Аструп в 1952 году представил возможность оценки pCOz, основанную на измерениях рН для различных, но известных рСОг. Эта методика получила название сбалансированной. Она основана на уравнении Хендерсона-Хассельбаха и проиллюстрирована рН/рСОг диаграммой.

    В 1958 году Дж.Северингхаус предложил прямое измерение рСОг с помощью специального электрода, который получил название электрода Северингхауса. При прямом измерении рН , как и при измерении рСОг уравнение Хендерсона-Хассельбаха может быть использовано для расчета концентрации бикарбоната в качестве показателя метаболического компонента кислотно-основного равновесия.

    Современная концепция о кислотно-основном состоянии сформировалась в 1961 году и почти не изменилась с тех пор . Почти через 50 лет после публикации Хендерсона У.Сиггаард-Андерсен предложил понятие избытка оснований как наиболее точного отражения метаболического компонента. Втечение последующих 20 лет были опубликованы многочисленные данные о кислотно-основном статусе и новые кислотно-основные номограммы.

    Кислотно-основная модель

    Нормальное рН внутри клеток составляет 6,8, а в экстрацеллюлярной жидкости - 7,4. Нейтральное рН, обозначенное как рМ, соответствует ситуации, когда концентрация ионов водорода (Н) и гидроксильных ионов (ОН) равна и составляет 6,8 при нормальной температуре тела (37°С). Таким образом, нейтральное рН=6,8 представляет отрицательный логарифм концентрации ионов водорода, когда рН=рОН и концентрация Н равна 158 наномоль/л. При рН=7,4 концентрация ионов водорода составляет лишь 40 наномоль/л, а ОН-ионов в 20 раз меньше, чем при рН=:6,8. Кровь находится в состоянии относительного алкалоза (рН=7,4), что составляет 0,6 рН единиц избытка оснований.

    Нормальная внутриклеточная концентрация ионов водорода в четыре раза больше внеклеточной. Это указывает, что кровь и внеклеточная жидкость служат резервуаром для метаболического СОд (летучая кислота) и для других кислотных продуктов метаболизма (фиксированые кислоты).

    Продукция ионов водорода как "фиксированной кислоты" (за исключением углекислоты) составляет около 60 мэкв/сут. или 700 нэкв/сек. Общее количество ионов водорода во внеклеточной жидкости составляет 600 наноэкв (40 наноэкв х 15 литров). Таким образом, каждую секунду в организме человека вырабатывается ионов водорода немного больше их общего количества во всей внеклеточной жидкости. Если учесть, что превышение нормальной концентрации Н более, чем в 3 раза, несовместимо с жизнью, то мы, образно говоря, вырабатываем столько ионов водорода, что можем убивать себя каждые 3 секунды. Однако, благодаря буферной емкости крови концентрация ионов водорода сохраняется в узком пределе около 40 нэкв/л. Почки забирают ионы водорода из буферов крови и экскретируют их с мочой, что составляет метаболический путь коррекции рН.

    Продукция ионов водорода в виде углеродной кислоты, т.е. "летучей кислоты", составляет приблизительно 13000 мэкв/сутки (в 20 раз больше продукции "фиксированных кислот"), но лишь малая часть становится углекислотой. Избыток Н буферируется гемоглобином и выводится через легкие, что составляет респираторный путь коррекции рН.

    Метаболический компонент и избыток оснований

    Кислотно-основное состояние и рН крови зависят от четырех факторов:

    продукция фиксированных кислот, буферирование фиксированных кислот, элиминация фиксированных кислот, элиминация летучей (углеродной) кислоты. Первые три фактора составляют метаболическую часть. Избыток оснований отражает состояние метаболического компонента в кислотно-основном статусе. Другие показатели метаболического компонента, такие как бикарбонат, Gab-анион, высокая ионная разница, алкалиновый резерв, комбинированный эффект СОг, являются менее значимыми.

    Термин "буферное основание" используется для обозначения всех буферов. Нормальная концентрация буферного основания составляет 50 мэкв/л. Кровь имеет следующие буферы: гемоглобин эритроцитов - 35%, бикарбонат эритроцитов - 18%, протеины плазмы - 7%, бикарбонат плазмы - 35%, фосфат плазмы - 5%. Избыток оснований подсчитывается по уравнению ван Слайка (изобретение У.Сиггаард-Андерсона, посвященное ван Слайку). Подсчитанная величина позволяет точно коррегировать нарушения кислотно-основного состояния. Нормальный избыток оснований равен нулю с размахом от -2 до +2 мэкв/л.

    Избыток оснований является наиболее важной величиной в кислотно-основном балансе. Он выражается в миллиэкивалентах на литр крови. Увеличение избытка оснований в алкализированной крови называется положительной величиной "избытка оснований". Дефицит оснований в ацидотической крови называется отрицательной величиной "избытка оснований".

    Кислотно-основной статус

    С физиологической точки зрения количественое определение кислотности крови зависит от двух величин - напряжения СОд (респираторный компонент) и концентрации оснований во внеклеточной жидкости (избыток оснований), что составляет метаболический (нереспираторный) компонент. Последний остается постоянным при острых сдвигах рСОг, хотя хронические изменения рСОг связаны с компенсаторными изменениями избытка оснований. Кислотно-основной статус полностью отражен в схеме Сиггаард-Андерсена.

    Лечение ацидоза и алкалоза

    Необходимость специального лечения, обычно, касается ацидоза, хотя истинная кислая реакция (т.е. рН ниже 6,8) встречается редко. В случаях ацидоза или алкалоза должны быть решены два главных вопроса: необходимо ли специфическое лечение и какое основное заболевание вызвало нарушение кислотно-основного баланса. Специфическое лечение обязательно должно сочетаться с лечением основного заболевания.

    Респираторный ацидоз: лечение - адекватная вентиляция легких и никакого внутривенного введения жидкостей.

    Респираторный алкалоз: лечение - седация и другие способы уменьшения вентиляции без внутривенной инфузии.

    Метаболический алкалоз: в связи с огромной продукцией ионов водорода лечение кислотами (HCL или аммонием) не только бесполезно, но может оказаться вредным. Лечение метаболического алкалоза состоит во введении других ионов (особенно хлора и калия) и в достижении электронейтральности. Терапия должна быть направлена на усиление способности почек сохранять ионы водорода, что происходит в норме, и выделять буферы, а именно бикарбонат. Лечение включает введение воды, хлора, калия и небольшого количества натрия.

    Метаболический ацидоз: повторимся, что в связи с огромной продукцией ионов водорода наиболее важным является терапия основного заболевания, в тоже время симптоматическая терапия буферами, например, бикарбонатом может быть неэффективной и вредной. Поддержание адекватной гидратации и циркуляции с помощью сбалансированных растворов - старый, эффективный и надежный метод борьбы с метаболическим ацидозом у пациентов с сохраненной фукцией почек.

    Литература

    1. Sorensen S.P.L. Enzymstudien. Mitteilung. Uber die Messung und die Bedeutung der Wasserstoffionenkonzentration bi enzymatischen Prozessen. Biochem. Z. 1909; 21: 1 SI-304.

    2. Henderson L.J. The theory of neutrality regulation in the animal organism. J. Am. Physiol. 1908:21:427-448.

    3. Hasselbalch K.L. Die Berechnung der Wasserstoffzahle des Blutes aus der Treien und gebundenen Kolensaure desselben und die Sauertoffbindung des Blutes als Funktion des Wasserstoffzahl. Biochem. Z.1917; 78: 112-144.

    4. Astrup P. A simple electrometric technique for the determination of carbon dioxide tension in blood and plasma, total content of carbon dioxide in plasma and bicarbonate content in “separated” plasma at fixed carbon dioxide tension. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1956; 8:

    33-43.

    5. Severinghaus J.W, Bradly A.F. Electrodes for blood p02 and pC02 determination. J. Appl. Physiol. 1958; 13: 515-520.

    6. Siggaard-Andersen 0, Engel К. A new acid-base nomogram. An improved method for the calculation of the relevant blood acid-base data. Scand. J. Clin. Lab. Ivest. 1960; 12:177-186.

    7. Siggaard-Andersen 0. An acid-base chart for arterial blood with normal and pathophyological reference areas. Scan. J. Clin. Lab. lnvest.1971; 27: 239-245.

    8. Siggaard-Andersen 0. The acid-base status of the blood. Munksgaard, Copenhagen, and Williams & Wilkins, Baltimore, 4. ed. 1974.

    9. Rahn H. Why are рН of 7.4 and pC02 of 40 normal values for man? Bull europ.

    physiopath. resp. 1976; 12:5. 10.Siggaard-Andersen 0. The Van Slyke equation. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1977; SuppI

    146;15-20.

    11-Gothgen I. H, Siggaard-Andersen 0, Rasmussen J.P, Wimberley P. D, Fogh-Andersen

    N.The oxygen and acid-base status during hypothermic cardiopulmonary bypass. Scan. J.

    Clin. Lab. lnvest.1988; 48, SuppI 189: 63. 12.Siggaard-Andersen 0, Siggaard-Andersen M. The oxygen status algorithm: a computer

    program for calculation and displaying pH and blood gas data. Scan. J. Clin. Lab. Invest.

    1990; 50, SuppI. 203; 29. 13.Siggaard-Andersen 0, Fogh-Andersen N, Gothgen I.H, Larsen V.H. Oxygen status of

    arterial and mixed venous blood. Submitted for Critical Care Medicine 1994.

    ПИТАНИЕ ТЯЖЕЛО БОЛЬНЫХ:

    КОГДА, КАК И СКОЛЬКО ?

    С Бурштейн (Хайфа, Израиль)

    Быть сытым - абсолютное человеческое право, которое должно предоставляться всем пациентам, по многим причинам испытывающим трудности в осуществлении этой основной физиологической функции. В первую очередь, это касается тяжело больных, которые не в состоянии самостоятельно питаться. В связи с их повышенными энергетическими потребностями питательная поддержка должна обеспечиваться искусственным парентеральным либо энтеральным путем.

    Здоровый человек способен обеспечивать питательные расходы за счет запасов азота и поддерживать жизнь до 70 дней (1,2). У травматологических, септических и оперированных пациентов за счет повышения уровня метаболизма и наличия исходной гипопротеинемии резервы жизни в условиях усиливающегося стресса голодания значительно снижены. У истощенных пациентов, не зависимо от их основной патологии, отмечаются неадекватные процессы репарации и угнетение иммунной системы, что усиливает тяжесть имеющегося заболевания, особенно, у оперированных и/или недостаточно питающихся пациентов, делает их восприимчивыми к различным инфекционным осложнениям и ухудшает, таким образом, процесс выживания. Эти данные сходны с аналогичными исследованиями 50-летней давности, в которых отмечалось, что частота и тяжесть послеоперационных осложнений увеличивается у пациентов с белковой недостаточностью (3) либо с 20%-м дефицитом массы тела (4).

    Предлагаем рассмотреть современные представления о повышенных метаболических потребностях у тяжело больных и оперированных пациентов, как осуществляется утилизация питательных веществ во время искусственного питания, энергетический метаболизм за 24 часа голодания, в период длительного голодания и в состоянии гиперметаболизма-гиперкатаболизма.

    Энергетический метаболизм и основы утилизации питательных веществ во время голодания

    Считается, что у нормального человека весом 70 кг общий пул энергии равен 175000 ккал за счет трех основных источников питания (углеводы, жиры, белки):

    - жиры 16 кг

    - белки (мобилизуемые) 6 кг

    - углеводы (гликоген) 0,25кг Всего

    Этих исходных запасов теоретически может хватить человеку для выживания в течении 2-х месяцев при расходе 2500 ккал в день, однако, у тяжело больных уровень метаболизма значительно выше, следовательно истощение запасов произойдет гораздо быстрее. При голодании организм получает энергию из собственных запасов жира и гликогена, а также функциональных внутриклеточных белков, в основном, мышечной ткани. В первые дни на сохранение энергии направлены значительные метаболические изменения, главным образом за счет снижения расхода белков, последующие адаптационные процессы протекают медленнее.

    Спустя 24 часа голодания и в печени, и в мышцах остается некоторое количество свободного гликогена, строго соответствующего количеству предварительного (накануне) приема пищи. Потребности мозга в глюкозе значительно выше того количества, которое организм может предоставить из ее запасов. Эти потребности пополняются за счет глюконеогенеза в печени, в процессе которого используются аминокислоты, в первую очередь расщепляющихся белков мышц, а также за счет глицерола, образующегося при липолизе депонированных в подкожной клетчатке триглицеридов. Эритроциты и лейкоциты вырабатывают лактат и пируват, а также другие гликозирующие ткани, такие как почки, костный мозг и хрусталик глаза являются поставщиками сырья для продукции глюкозы печенью (5).

    Даже в эту начальную стадию голодания мозг тоже получает небольшое количество энергии за счет процессов окисления кетоновых тел. Прежние представления о том, что мозг должен приспосабливаться к окислению кетоновых тел, изменились, и теперь ясно, что соотношение глюкозы и кетоновых тел, утилизируемых мозгом, зависит от их относительных концентраций в крови. В результате длительного голодания концентрация кетоновых тел становится выше, чем глюкозы, при этом за их счет покрывается более половины энергетических потребностей мозга. Когда уровень кетоновых тел становится значительным, излишки выводятся с мочой, а при 3-4 дневном голодании развивается метаболический ацидоз. В норме, как и при гиперкатаболических состояниях большинство азота выводится с мочой в форме мочевины. При длительном голодании отмечается эффект значительной задержки белков, что снижает их расход, азот выводится из организма с мочой в форме мочевины и аммония. Относительное количество последнего выше, что частично корригирует метаболический ацидоз за счет экскреции ионов водорода. Во всех органах и тканях снижается содержание внутриклеточного азота за исключением мозга и нервной ткани, в которых концентрация его остается постоянной.

    Спустя 4-5 дней голодания имеющиеся запасы гликогена полностью истощаются, концентрация глюкозы и инсулина становится минимальной. В почках отмечается усиленный глюконеогенез, мозг переключается с окисления глюкозы на кетоновые тела. Такая адаптационная реакция позволяет снизить суточный расход белка с 75г, в первое время, до 20г уже через несколько дней. Это отражается в компенсаторном снижении экскреции мочевины.

    Энергетический метаболизм и основы утилизации питательных веществ при гиперметаболических состояниях

    Травматологические, септические и оперированные больные находятся в состоянии гиперметаболизма и гиперкатаболизма; для них характерна повышенная мобилизация жира и процессов окисления при параллельной задержке глюкозы и инсулина (6). Уровень экскреции азота увеличен более, чем в 2 раза по сравнению с нормой и может достигать у пациентов, получающих инфузии 5 % декстрозы, 600 мг/кг/сутки. Подобные метаболические изменения приводят к повышению потребления питательных веществ, что должно обеспечиваться из имеющихся запасов. Многие авторы подтверждают, что у таких пациентов возникает необходимость возмещения энергозатрат за счет расхода белков мышц, являющихся основным источником энергии. При тяжелой степени стресса не менее 25 % общей энергопотребности покрывается за счет эндогенных белков (7).

    При стрессе значительно увеличивается мобилизация жира - основного эндогенного источника энергии. Повышенный протеолиз мышц, в первую очередь, необходим для обеспечения организма специфическими питательными веществами, глюкозой и аминокислотами (АК), которые невозможно получить из жира. Повышенная потребность в АК необходима для построения в острую фазу белков и белых клеток крови; они участвуют в борьбе с инфекцией, процессах очищения от некротических тканей и заживления ран. Более того, при отсутствии эндогенных запасов углеводов, АК являются основным источником синтеза глюкозы, необходимой мозгу и другим глюкозозависимым тканям, особенно раневым поверхностям и лейкоцитам.

    Вышеизложенные положения можно продемонстрировать на примере тяжелых Ожеговых ран, когда за сутки только одна раневая поверхность потребляет до 200 г глюкозы (8). Интересно, что глюкоза не подвергается полному окислению при раневых процессах, а только служит источником энергии, образующейся при анаэробном гликолизе. Следовательно, глюкоза не окисляется, а переходит в лактат, который немедленно используется печенью для ресинтеза глюкозы, то есть в самой ране глюкоза практически не потребляется. Учитывая эти патологические запросы в глюкозе при наличии раневых процессов и одновременного дефицита инсулина, можно легко объяснить гипергликемию, возникающюю вслед за тяжелой травмой.

    Энергобаланс

    Концепция энергобаланса очень проста: энергобаланс = полученная энергия -энергозатраты.

    Если "полученная энергия" равна "энергозатратам", принято говорить о нулевом энергобалансе. Если "полученная энергия" больше, чем "энергозатраты", пациент находится в положительном энергобалансе и депонирует избыточную энергию в основном в виде жира. Если "энергозатраты" больше "полученной энергии", то возникает отрицательный энергобаланс, при котором появляется необходимость в окислении эндогенных запасов энергии, опять же, преимущественно за счет жира.

    Уровень получаемой энергии складывается из суммы калорической ценности жиров, углеводов и белков, а также алкоголя, если он применяется. Наиболее точным методом измерения является использование баллонного калориметра для определения энергии, образующейся при утилизации съеденной пищи. И все же, при проведении сбалансированного и дозированного зондового питания при назначении декстрозы, растворов аминокислот и жировых эмульсий для парентерального питания расчеты значительно облегчаются, повышается точность определения получаемой энергии.

    Расход энергии (РЭ) в клиническом исполнении наиболее точно определяется путем измерения потребления кислорода (ПОг) методом непрямой калориметрии. Кроме метаболических расчетных таблиц на сегодняшний день существует возможность мониторирования показателей ПОг и выделения СОг Путем однократного измерения этих показателей в течении 15-20 минут может быть выполнена оценка суточного РЭ с погрешностью не более 10%. При отсутствии необходимого оборудования расход энергии в покое (РЭП) у нормальных субъектов может быть установлен с погрешностью не более 10 % по формуле Harris и Benedict на основании данных роста, веса, возраста и пола.

    Формула Harris и Benedict:

    для мужчин: РЭП (ккал/сутки) = 66,5 + 13.75W + 5,0Н - 6.76А,

    для женщин: РЭП (ккал/сутки) = 655,1 + 9,56W + 1,85Н - 4.76А

    где W - вес (кг), Н - рост (см), А - возраст (годы).

    Эти формулы вполне пригодны для оценки РЭП, хотя требуют коррекции и не всегда адекватны при выраженной стрессовой реакции и/или недостаточном питании у больных в критическом состоянии. При плановых хирургических операциях РЭП превышает расчетный примерно на 10-20%, при острой травме - на 20-50%, при сепсисе - на 20-60%, а при ожогах - 100% (9). С другой стороны, нарушения питания могут снижать РЭП на 40%, однако при снабжении адекватным количеством источников азота РЭП увеличивается на 10-30% по сравнению с уровнем, который определялся на фоне при изолированной инфузии 5% декстрозы (10). Часто у пациентов в отделениях интенсивной терапии могут сочетаться все эти факторы, приводя к большому разнообразию РЭП, который может значительно меняться с каждым днем. В связи с этим, у тяжело больных непосредственное измерение РЭ

    Вышеизложенные положения можно продемонстрировать на примере тяжелых Ожеговых ран, когда за сутки только одна раневая поверхность потребляет до 200 г глюкозы (8). Интересно, что глюкоза не подвергается полному окислению при раневых процессах, а только служит источником энергии, образующейся при анаэробном гликолизе. Следовательно, глюкоза не окисляется, а переходит в лактат, который немедленно используется печенью для ресинтеза глюкозы, то есть в самой ране глюкоза практически не потребляется. Учитывая эти патологические запросы в глюкозе при наличии раневых процессов и одновременного дефицита инсулина, можно легко объяснить гипергликемию, возникающюю вслед за тяжелой травмой.

    Энергобаланс

    Концепция энергобаланса очень проста: энергобаланс = полученная энергия -энергозатраты.

    Если "полученная энергия" равна "энергозатратам", принято говорить о нулевом энергобалансе. Если "полученная энергия" больше, чем "энергозатраты", пациент находится в положительном энергобалансе и депонирует избыточную энергию в основном в виде жира. Если "энергозатраты" больше "полученной энергии", то возникает отрицательный энергобаланс, при котором появляется необходимость в окислении эндогенных запасов энергии, опять же, преимущественно за счет жира.

    Уровень получаемой энергии складывается из суммы калорической ценности жиров, углеводов и белков, а также алкоголя, если он применяется. Наиболее точным методом измерения является использование баллонного калориметра для определения энергии, образующейся при утилизации съеденной пищи. И все же, при проведении сбалансированного и дозированного зондового питания при назначении декстрозы, растворов аминокислот и жировых эмульсий для парентерального питания расчеты значительно облегчаются, повышается точность определения получаемой энергии.

    Расход энергии (РЭ) в клиническом исполнении наиболее точно определяется путем измерения потребления кислорода (ПОг) методом непрямой калориметрии. Кроме метаболических расчетных таблиц на сегодняшний день существует возможность мониторирования показателей ПОг и выделения СОг Путем однократного измерения этих показателей в течении 15-20 минут может быть выполнена оценка суточного РЭ с погрешностью не более 10%. При отсутствии необходимого оборудования расход энергии в покое (РЭП) у нормальных субъектов может быть установлен с погрешностью не более 10 % по формуле Harris и Benedict на основании данных роста, веса, возраста и пола.

    Формула Harris и Benedict:

    для мужчин: РЭП (ккал/сутки) = 66,5 + 13.75W + 5,ОН - 6.76А,

    для женщин: РЭП (ккал/сутки) = 655,1 + 9.56W + 1,85Н - 4.76А

    где W - вес (кг), Н - рост (см), А - возраст (годы).

    Эти формулы вполне пригодны для оценки РЭП, хотя требуют коррекции и не всегда адекватны при выраженной стрессовой реакции и/или недостаточном питании у больных в критическом состоянии. При плановых хирургических операциях РЭП превышает расчетный примерно на 10-20%, при острой травме - на 20-50%, при сепсисе - на 20-60%, а при ожогах - 100% (9). С другой стороны, нарушения питания могут снижать РЭП на 40%, однако при снабжении адекватным количеством источников азота РЭП увеличивается на 10-30% по сравнению с уровнем, который определялся на фоне при изолированной инфузии 5% декстрозы (10). Часто у пациентов в отделениях интенсивной терапии могут сочетаться все эти факторы, приводя к большому разнообразию РЭП, который может значительно меняться с каждым днем. В связи с этим, у тяжело больных непосредственное измерение РЭ методом непрямой калориметрии имеет исключительно важное значение для адекватной коррекции их энергетических затрат.

    Азотистый баланс

    Подобно энергетическому концепция азотистого баланса выглядит следующим образом: азотистый баланс = полученный азот - расход азота.

    Если "полученный азот" равен величине расхода, принято говорить о нулевом азотистом балансе. Если величина полученного азота больше его затрат, то - о положительном. Если затраты азота больше, чем его поступает в организм, то азотистый баланс отрицательный. Азотистый баланс - сложная функция соотношения распада белков, а также поглощения энергии и азота. При постоянном уровне его поглощения повышенное потребление энергии будет увеличивать азотистый баланс до того момента, когда степень поглощения азота станет ограниченной и дальнейшее увеличение поглощения энергии перестанет положительно влиять на азотистый баланс. При небольших затратах энергии этот эффект более выражен и составляет примерно 7 мг азота на каждую дополнительную ккал, получаемую, в основном, из углеводов и в меньшей степени - из жиров. Более половины энергетических потребностей покрываются за счет жиров, при этом влияние на азотистый баланс значительно меньше и составляет примерно 2 мг азота на 1 ккал.

    Повышенное потребление азота также может увеличивать показатель азотистого баланса до тех пор, пока уровень потребляемой энергии не начнет сокращаться. Однако, даже взрослые пациенты, получающие адекватное питание, не могут достичь положительного азотистого баланса при любом уровне потребления азота, если энергетический баланс у них равен нулю. Положительный азотистый баланс достигается у здоровых людей только в том случае, когда энергетические потребности покрываются по мере необходимости полностью. Отложение жира неизбежно влечет за собой новообразование белковых структур и новых сосудов. С другой стороны, пациенты, имеющие запасы питательных веществ, могут находиться в положительном азотистом балансе, даже при нулевом или отрицательном энергетическом балансе при условии достаточно высокого уровня потребления азота. Из этого следует, что азотистый баланс у пациентов с недостаточностью питания может быть увеличен за счет повышения уровня потребления как энергии, так и азота. При достаточно тяжелом стрессе невозможно достигнуть нулевого азотистого баланса при любом уровне потребления азота, даже если степень обеспечения энергией значительно выше ее затрат. Для восстановления тканевых структур в этих условиях необходимо обеспечить очень высокий уровень поглощения азота при параллельной энергетической поддержке, которая превышает ее затраты. Однако это не решает проблему когда, как и сколько необходимо поставить калорий при известном уровне РЭ.

    Когда, как и сколько питательных веществ необходимо обеспечить больным в критических состояниях

    Измененный нейроэндокринный статус пациентов во время стресса нарушает ответную реакцию организма на вводимые источники питания. Совокупность процессов утилизации питательных веществ широко определяется повышенной симпатической активностью и количеством регуляторных гормонов, при этом способность экзогенных источиков питания, особенно глюкозы, влиять на эти процессы,ослабляется.

    У септических и травмированных пациентов, получающих за сутки 3 литра 5 % декстрозы, глюконеогенез нарастает в 2 раза интенсивнее, чем у нормальных людей. Даже при покрытии глюкозой расходов энергии с избытком, 1/3 потребляемой энергии у септических и травмированных пациентов покрывается за счет эндогенного жира. У этой категории больных способность получаемых белков улучшать азотистый баланс ослаблена. Нормальные пациенты способны поддерживать нулевой азотистый баланс при нулевом балансе энергии, если они получают 80 мг азота/кг/сутки. У пациентов с тяжелой травмой азотистый баланс остается отрицательным (3-4 г/сутки) при уровне потребления азота 200-300 мг/кг/сутки и превышающей расход поставке энергии. Проблемы питания пациентов в критических состояниях усложняются при невозможности адекватного получения пищи per os. Основные трудности возникают при определении оптимального количества основных составляющих питания:

    макроэргов, углеводов, жиров и белков. Тем не менее обязательно нужно следить за поддержанием и регуляцией общеклеточной массы тела; для этого требуется адекватное потребление всех других элементов питания, составляющих суточный рацион. К примеру, упущение из диеты калия, фосфатов или азота может избыточно-положительный азотистый или калиевый баланс привести к отрицательному значению в течение суток.

    Требование к жирам определяются исключительно поступлением насыщенных жирных кислот и линолевой кислоты в пределах 10 г/сутки. Это может быть выполнено назначением 200 мл 10% жировой эмульсии, которая покрывает примерно 10% суточной энергетической потребности. В отношение других жирных кислот показатели суточной потребности не определены.

    Не существует абсолютной потребности в углеводах, так как они могут быть синтезированы из белков или при ограниченном расходовании - из жиров. Однако, потребность в глюкозе, которая утилизируется мозгом и нервной тканью, должна составлять не менее 20% РЭП. При отсутствии углеводов потребность в них может покрываться 200 г белков в сутки, однако, конечно же лучше, если поступление углеводов составляет 100-150 г/сутки. У травматологических и септических больных, являющихся глюкозо- и инсулино-зависимыми пациентами, углеводов требуется больше. Уже говорилось, что по крайней мере 25% РЭП должно покрываться углеводами, а у пациентов в состоянии стресса эта доля возрастает. Однако, как углеводы, так и белки имеют значительное влияние на функцию дыхания. Дыхательный коэффициент при окислении углеводов составляет 1,0, тогда как для жиров - 0,7, а для белков - около 0,8.

    Назначение концентрированных растворов глюкозы, входящих в состав ППП, может увеличить дыхательный коэффициент до 1,2, что, в свою очередь, удвоит выработку СОг и отразится в повышении минутной вентиляции. Инфузии белков или аминокислот приведут к развитию ответной реакции дыхания на повышенный выброс СОг, поэтому назначение слишком большого количества белковых растворов может усилить влияние углеводов на функцию дыхания. У пациентов с адекватными легочными резервами это может привести к дистресс-синдрому и ухудшить возможности перевода с ИВЛ на спонтанное дыхание.

    У пациентов с истощенными резервами дыхания уровень потребления углеводов должен поддерживаться в пределах 25-50% РЭП. Для пациентов с исходным хорошим питанием, но страдающих вследствие травмы, ожогов, сепсиса, либо после плановой хирургической операции, главная цель питательной терапии состоит в том, чтобы предотвратить либо сократить до минимума нарастание дефицита тощей массы тела. Если в состоянии тяжелого стресса пациент теряет около 15-40 г/сутки азота и не может в течение 1-2 дней питаться per os, то необходимо произвести точный расчет полного энтерального (зондового) либо парентерального питания больного. Количество назначаемого азота в пределах 200 мг/кг/сутки не должно превышать энергетические потребности. Если невозможно достичь хотя бы нулевого азотистого баланса, даже назначение больших количеств азота будет иметь незначительный эффект. Более того, учитывая, что такие пациенты резистентны в отношениии к глюкозе, энергетические потребности не должны покрываться белками, они обеспечиваются адекватным количеством жира или углеводов. Как только состояние пациента улучшается и переходит на меньший уровень гиперкатаболизма и гиперметаболизма, уровень потребления энергии и азота может увеличиться для покрытия возникших потерь.

    Особенно трудную проблему представляет питательная поддержка пациентов, находящихся в тяжелом стрессовом состоянии при наличии нарушений питания. У этих больных практически невозможно избежать определенного дефицита тощей массы тела, питательная поддержка устанавливается с целью свести до минимума эти потери.

    С тех пор, как в конце 1960 г.г. Dudrick разработал положение о полном парентеральном питании (ППП), было выполнено много исследований с целью определить идеальное количество питательных веществ, назначаемых пациентам в критических состояниях. Благодаря этому лечению большинство крайне тяжелых пациентов выживают, хотя тратят энергии почти в 2-3 раза больше, чем получают с питанием. В последнее время стали появляться публикации о том, что при отсутствии жировых эмульсий назначение большого количества углеводов может привести к жировой дистрофии печени и значительно ухудшить энергетическую поддержку.

    Как можно раньше.

    Энтерально и как можно чаще и этому очень мало

    противопоказаний.

    Если невозможно определить точное количество

    питательных веществ, необходимое для энергетической

    поддержки пациентов в критических состояниях, то

    назначается 2500-3000 ккал в день, включая 100-150 г белка

    при параллельном введении 50% углеводов и 50% жиров.

    Это позволяет избежать многих осложнений, связанных с

    недостаточностью питания.

    Литература

    1. Bursztein S, Elwyn DH, Askanazi et al. The theoretical framework of mderect calorimetry and energy balance. In: Energy Metabolism, Inderect Calorimetry and Energy Balance. The Williams and Wilkins Co, Baltimore, 1989.

    2. Gamble JL. Physiological information gained from studies on the life raft ration. Harvey Lect 1947:42:247-273.

    3. Cannon PR, Wissler RW, Woolridge RL et al. The relationship of protein deficiency to surgical infection. Ann Surg 1944:120:514-521.

    4. Studley HQ. Percentage of weight loss: a basic indicator of surgical risk in patients with chronic peptic ulcer. JAMA 1936:106:458-462.

    5. Cahil GF Jr. Starvation in man. N EngI J Med 1970:282:668-675.

    6. Elwyn DH, Kinney JM, Jeevanandam M et al. Influence of increasing carbohydrate intake on glucose kinetics in injured patients. Ann Surg 1979:190:117-127.

    7. Kinney JM, Elwyn DH. Protein metabolism and injury. Ann Rev Nutr 1983:3:433-466.

    8. Wilmore DW, Aulick LH. Metabolic changes in burned patients. Surg Clin iV Ami 978:58:1173-1187.

    9. Kinney JM, Duke JH Jr, Long CL et al. Tissue fuel and weight loss after injury. J Clin

    Pathol 1970;23(Suppl 4):65-72. 10-Acheson KJ, Schutz Y, Bessard T, Ravussen E, Jerquier E. Nutritional influences on

    lipogenesis and thermogenesis after a carbohydrate meal. Am J Physiol 1984:246: E62- E67.

    СЕПСИС И СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК

    Р.Боун (Чикаго, США)

    1. Введение

    Сепсис остается сложной медицинской проблемой и на сегодняшний день продолжает быть одной из ведущих причин летальности несмотря на современные открытия в патогенезе этого заболевания и принципах его лечения. Продолжающиеся научные исследования позволяют надеяться, что патофизиология сепсиса станет более понятной и появятся новые эффективные схемы его лечения. Дальнейшее развитие новых терапевтических технологий позволит в ближайшем будущем снизить уровень летальности при септических состояниях.

    Определения

    По мере того как изучался патогенез сепсиса, стало очевидным, что повседневно используемые в этой проблеме термины необходимо изменить. Например, постоянно приходится сталкиваться с определением клинических критериев для включения пациентов в группы при изучении течения сепсиса. Употребление новой стандартизованной терминологии весьма важно для ученых и клиницистов, имеющих дело с сепсисом, что, по-видимому, повлияет и на статические показатели смертности при сепсисе. В последнее время были сделаны попытки внести ясность в концепции, по которым мы определяем сепсис (1-3). Однако, без полного согласия между различными научными центрами, разрабатывающими проблему сепсиса, внедрение новой терминологии не может быть всеобщим. Американская коллегия врачей и общество критической медицины США придерживаются консенсуса, выработанного на совместной конференции по определению общих критериев при различных формах течения сепсиса. Эта терминология, характеризующая течение септического процесса, отражена в таблице 1 (4, 5).

    Таблица 1. Определения сепсиса и связанных с ним нарушений

    Термин Определение
    Септициемия Различные состояния, при которых в крови обнаруживаются микроорганизмы Этот термин не ясен и должен быть исключен из всеобщего употребления
    Сепсис Это системный ответ на инфекцию Манифестация такая же, как и при ССВО но при этом всегда связана с присутствием инфекционного начала
    Септический шок Пациенты с тяжелым течением сепсиса и более высоким риском, чем предыдущая категория вследствие развития гипотензии несмотря на адекватную инфузионную терапию Гипоперфузия сопровождается нарушением функций и систем
    Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) Этот термин объединяет системный воспалительный ответ, который может быть результатом различных причин, включая инфекции Содержит в себе новое понимание патофизиологии этого заболевания и включает большое количество состояний У пациентов с ССВО много специфических критериев, которые представлены в таблице 3

     

    Эпидимиология сепсиса

    Вероятно, далеко не все случаи сепсиса своевременно и адекватно диагносцируются. В тех случаях, когда сепсис является основой заболевания или состояния, подобные диагностические ошибки могут способствовать летальному исходу. При исследовании частоты сепсиса установлено, что каждый год в США регистрируется от 300000 до 500000 случаев сепсиса, число фатальных исходов при этом колеблется в пределах от 30% до 90%. Для клиницистов представляют интерес случаи сепсиса, обусловленные интенсивной терапией, и частота его возникновения в больницах.

    Госпитальный сепсис

    В больнице развитие сепсиса обусловлено различными факторами. Вероятность инфицирования и риск развития сепсиса несут с собой некоторые диагностические и лечебные процедуры. Например, при использовании инвазивных устройств могут повреждаться внутренние мембраны, что служит отправной точкой инфицирования. Большой процент септических состояний связан с послеоперационными осложнениями. Увеличению случаев хирургического сепсиса способствует применение иммуносупрессоров, таких как кортикостероиды, химиотерапия, радиация и т. д. Еще одним фактором госпитальной инфекции и сепсиса может стать загрязнение внутривенных сред. Некоторые неотложные состояния несут повышенную вероятность развития сепсиса, например, такие как панкреатит, жировая эмболия, геморрагический шок, ишемия и различные формы травм, сопровождающиеся повреждением тканей. Хронические заболевания, осложненные изменениями в иммунной системе, могут увеличивать риск возникновения генерализованной инфекции.

    Этиология сепсиса

    В большинстве случаев сепсиса сочетаются различные формы бактериальной инфекции. До использования общих антибиотиков чаще встречалась Гр-положительная бактериальная инфекция, особенно стрептококковая и стафилококковая флора. Однако, с появлением современных мощных антибиотиков с широким спектром действия, сепсис все чаще становится следствием нозокомиальной Грам-отрицательной инфекции. На сегоднешний день в большинстве клинических центров частота возникновения Гр+ и Гр- сепсиса приблизительно равна. Остается неясным, как эти тенденции могут влиять на патофизиологию сепсиса, не являются ли они следствием присоединения протейной флоры либо развития других осложнений, так как в процессе болезни ситуация может сильно отличаться от исходной формы начавшегося заболевания.

    Системный воспалительный ответ

    В дополнение к бактериемии в основе септических состояний лежит концепция системного воспалительного ответа. Как показано в таблице 1, системный воспалительный ответ может проявляться при различных этиологических состояниях. Такой подход находится в противоречии с прежней концепцией заболевания, в которой заболеваемость и смертность связывались с сепсисом, основополагающим признаком которого считалось присутствие бактерий в крови. В настоящее время можно утверждать, что инфекция сама по себе не является непосредственной причиной многочисленных патологических сдвигов, характерных для сепсиса. Скорее всего они возникают как результат ответной реакции организма на инфекцию и некоторые другие факторы. Этот ответ обусловлен усилением действия различных эндогенных молекулярных веществ, которые запускают патогенез сепсиса. Если при нормальном состоянии подобные молекулярные реакции можно расценить как реакции приспособления или адаптации, то во время сепсиса в силу ряда причин их активность носит повреждающий характер. Например, активация какого-либо из медиаторов (лейкотриенов или фактора активации тромбоцитов) вызывает стимуляцию нейтрофилов, которые агрегируют вокруг источников медиаторов и становятся активными. Это повышает их способность фагоцитировать и убивать бактерии посредством действия мощных оксидантов, протеаз и свободных радикалов, которые освобождаются из клеточных вакуолей. Обычно, это важная защитная реакция на присутствие внедрившихся бактерий. Однако в ходе мощной активации, которая возникает при сепсисе, некоторые из этих активных молекул могут освобождаться непосредственно на эндотелиальной мембране. Предполагают, что это является одной из причин поражения эндотелия, типичного для сепсиса, и конечном итоге может привести к дисфункции органа. Известно, что системный воспалительный ответ может проявляться нарушениями функционального состояния определенных органов и систем. В патогенез сепсиса вовлечено много медиаторов, а их эффекты различны.

    2. Патогенез сепсиса и септического шока

    Прорыв в области молекулярной биологии предоставил возможность понять многие патогенетические механизмы развития сепсиса. Как уже упоминалось выше, сепсис есть в сущности системный воспалительный ответ. Этот ответ опосредован большим количеством эндогенных молекул, эффекты и взаимодействия которых проявляются в сложном течении заболевания, поэтому оно не может быть одинаковым в каждом случае. Одним словом, процесс содержит в себе эффект обратной связи, что может либо приводить к самосохранению системы, либо ухудшать состояние больного.

    Роль структуры и состава патогенного микроорганизма

    В настоящее время более глубоко изучен патогенез сепсиса, связанного с присутствием Гр- инфекции. Рисунок 1 отражает строение Гр- бактерии и позволяет объяснить некоторые механизмы, которые носят повреждающий характер. Исследования показали, что специфические участки мембраны Гр- бактерии способны активировать различные типы клеток, вовлекаемые в патогенез сепсиса. Так называемый липид А, эстерифицированный глюкозамин, совместно с пирофосфатами и жирными кислотами, связанными с эфирными и амидными группами, формирует часть липополисахаридной клеточной мембраны. Введение этого токсина вызывает симптомы сепсиса у лабораторных животных, а в больших дозах - смерть. У добровольцев в результате подобных инъекций симптоматика развивается уже через 30 минут, включая снижение АД, которое сопровождается увеличением сердечного выброса и периферической вазодилатацией. Эндотоксин специфически активирует систему свертывания, в результате чего развивается местная и системная реакция Швартцмана. У животных, которым инъецировали повторную дозу эндотоксина, развивался фокальный некроз как местная реакция и некроз кортикального вещества почек вследствии системного ответа. Возникновение лихорадки также результат введения токсина и в большой степени обусловлен выбросом цитокинов.

    Роль тумор некротизирующего фактора (TNF)

    Считается, что TNF является одним из ведущих медиаторов в развитии септического процесса. Введение его экспериментальным животным приводит к состоянию, имитирующему сепсис, симптомы которого включают в себя гипотензию, нейтропению и увеличение капиллярной проницаемости. Различные типы клеток выбрасывают TNF и другие цитокины. Однако роль TNF не так проста, его уровень может повышаться и при других состояниях, включая ревматоидный артрит или системный люпусный эритематоз, которые протекают без типичных повреждений, встречающихся при сепсисе. Большие изменения в уровне TNF встречаются у здоровых людей, где он составляет 75,3±15,6 пиког/мл. Повышение уровня TNF не относится к обязательному условию клинической диагностики сепсиса, так как оно может иметь фазовый характер, поэтому необходимость мониторирования уровня TNF у пациентов при риске возникновения сепсиса остается неясной. И все же беспорно, что TNF имеет важную роль в некоторых неотложных состояниях.

    Прочие медиаторы

    В настоящее время описано много различных медиторов ССВО. Увеличение уровня цитокинов IL-1, IL-6, IL-8 встречаются одновременно с активацией системы комплемента и каскада коагуляции. В результате метаболизма арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, простагландины и тромбоксан А2. По мере развития септического состояния уровень фактора активации тромбоцитов (PAF) также увеличивается, что может стимулировать неблагоприятные эффекты в виде адгезии тромбоцитов на базальной мембране эндотелия и выпадения фибрина. Разрушение подобных адгезивных наложений, которое обычно облегчается активаторами плазминогена, ингибируется медиаторами, чье присутствие вызвано увеличением уровня TNF. Предполагается также, что TNF уменьшает уровень тробомодулина, белка поверхности эндотелиальных клеток, связанного с мембраной. В обычных условиях тромбомодулин соединяется с тромбином и активирует протеин С, ложный антикоагулянт, и в результате этого происходит увеличение коагуляции. По мере развития сепсиса ситуация осложняется тем, что медиторы сепсиса могут взаимодействовать между собой, активизируя друг друга. По всей вероятности, исследователям еще не удалось идентифицировать многие из эндогенных медиаторов, вовлеченных в септический процесс. Дальнейшее изучение этих звеньев чрезвычайно важно для понимания патогенеза сепсиса с характерными гемодинамическими нарушениями, повреждением эндотелия и развитием полиорганной недостаточности. Перечень некоторых известных медиторов, которые предположительно могут вовлекаться в септические реакции, представлен в таблице 2.

    Таблица 2. Медиаторы повреждения эндотелия при сепсисе

    Тумор некротизирующий фактор (TNF) Интерлейкины (IL-1 ,-4,-6,-8) Фактор активации тромбоцитов (PAF) Лейкотриены (В4, С4, D4, Е4) Тромбоксан А2 Простагландины (Е2, 12) Простациклин Гамма-интерферон

    Раннее повреждение, вызванное сепсисом

    Клинически можно отметить, что при сепсисе раньше всего повреждаются легкие, которые являются главным органом - мишенью. Основная причина дисфункции легких обусловлена повреждением эндотелия. Эндотоксин вместе с TNF, PAF, лейкотриенами, IL-1, тромбоксаном А2 составляют факторы повреждения эндотелия, что увеличивает проницаемость кровеносных сосудов. В определенной мере эти повреждения могут быть результатом активации нейтрофилов, которые прилипают к эндотелиальной поверхности, высвобождают медиаторы воспаления и становятся причиной формирования микроэмболов. Кроме того, они могут впрямую приводить к развитию шока путем капиллярной дилатации и увеличения проницаемости. Вода и электролиты проходят через поврежденный эндотелий в ткани, функция легких нарушается. Рисунок 2 дает краткий обзор этих повреждающих факторов и механизмов их влияния на целостность сосудов.

    Как только возникает повреждение эндотелия, в органах и тканях, являющихся мишенью, увеличивается вероятность возникновения полиорганной недостаточности. За дисфункцией легких может последовать печеночная, затем почечная недостаточность, что и составляет синдром полиорганной недостаточности (СПОН) (11). Вслед за начавшейся дисфункцией легких наступающие нарушения органных функций отчасти могут быть результатом неадекватного соотношения вентиляция/перфузия вследствии интерстициального отека легких. По мере развития СПОН каждый орган оказывается не в состоянии функционировать адекватно, что приводит к появлению новых факторов повреждающего воздействия на другие органы и системы организма. Пациент с полиорганной недостаточностью имеет плохой прогноз; большинство больных умирают в течени 2-3 суток после формирования полиорганной недостаточности

    Факторы риска

    Рост случаев сепсиса и связанной с ним летальности в определенной мере определяется деятельностью медиков. При внедрении новых медицинских и хирургических технологий, риск возникновения инфекции возрастает. Постоянно растет диапазон применения различных медицинских приспособлений, таких как хирургические протезы, интубационное оборудование, сосудистые и мочевые катетеры, которые при длительном нахождении могут травмировать покровные і кани, в результате чего через возникающие дефекты бактерии проникают внутрь организма. Такие повреждения могут быть и местным очагом инфекции. Еще одной причиной опасных случаев бактериемии служит инфицирование внутривенных инфузионных сред. За 13 лет, начиная с 1964, отмечено 33 случая подобного заражения, при этом загрязнение коммерческих продуктов Гр- бактериями было причиной 80% эпидемий Наконец, возрастающие возможности врачей поддерживать пациентов в критических ситуациях отчасти способствует увеличению количества случаев сепсиса Выживание пациентов с тяжелыми заболеваниями или травмами может давать отсроченную летальность, связанную с осложнениями сепсиса. Хронические заболевания, такие как рак, СПИД и диабет увеличивают факторы риска развития сепсиса

    3. Клиническая диагностика сепсиса

    Ключевым признаком для диагностики сепсиса является лихорадка как результат присутствия определенных медиаторов, прежде всего простагландина Е2 (13,14), хотя и многие другие эндогенные молекулы могут приводить к развитию гипертермии. При сепсисе и очень редко при ССВО, чаще у пожилых пациентов, имеющих исходные нарушения системы терморегуляции, иногда встречается гипотермия. Нарушения дыхания в ранней фазе сепсиса выражены по типу гипервентиляции, которая в конечном счете приводит к дыхательному алкалозу и утомлению дыхательной мускулатуры. Сердечно-сосудистые растройства могут иметь различный характер. В ранней фазе сепсиса обычно отмечается снижение периферического сосудистого сопротивления на фоне увеличенного сердечного выброса, результатом чего является гипотензия. Позднее сердечный выброс может уменьшаться, периферическое сосудистое сопротивление оставаться сниженным либо как альтернатива развивается вазоконстрикция, при этом гипотензия сохраняется. В поздней фазе сепсиса развивается почечная недостаточность (15) с такими тяжелыми признаками, как азотемия и олигурия, в случае поражения печени (16) возрастает уровень билирубина, вследствие активации системы гемостаза возникает диссеминированное внутрисосудистое свертывание. При сепсисе может поражаться и ЦНС, в результате чего возникают дезориентация, летаргия, возбуждение или психоз(15).

    Для врача важно знать ранние признаки сепсиса в соответствии с критериями, которые определены согласительной конференцией (4) (см. табл. 3). Явные признаки сепсиса включают лихорадку и гипервентиляцию с тахикардией. Гипотермия может встречаться у пожилых больных. В типичных сиуациях эти признаки связаны с наличием локальной инфекции, хотя такие состояния как системный воспалительный ответ могут быть вызваны и другими причинами. По мере того как сепсис прогрессирует, появляются признаки недостаточности органов, включая увеличение в плазме лактата, гипоксемию, олигурию и нарушения сознания. При лабораторных исследованиях можно обнаружить лейкоцитоз или лейкопению, снижение числа циркулирующих тромбоцитов и уровня факторов коагуляции.

    Таблица 3. Клинические признаки, связанные с септическими состояниями

    Инфекция Воспалительный ответ, вызванный появлением микроорганизмов путем инвазии в обычно интактные ткани макроорганизма.
    Бактериемия Присутствие бактерий в крови.
    Синдром системного воспалительного ответа Системный воспалительный ответ отличается тяжелым клиническим течением. Характеризуется двумя (или более) следующими признаками: Температура > 38°С или < 36°С, ЧСС > 90 в минуту,

    Частота дыхания > 20 в минуту или РаСО? < 32 mmHg,

    3 3 Лейкоциты > 12000 кл/мл , < 4000 кл/мл или

    незрелые формы >10 %.

    Сепсис Системный ответ на инфекцию, который проявляется двумя (или более) следующими признаками: Температура > 38°С или < 36°С, ЧСС > 90 в минуту,

    Частота дыхания > 20 в минуту или РаСОз < 32 mmHg,

    3 3 Лейкоциты > 12000 кл/мл , < 4000 кл/мл или

    незрелые формы >10 %.

     

     

    Тяжелый сепсис Сепсис характеризующийся нарушением функций органов, гипоперфузией и гипотензией Гипоперфузия может сочетаться (но не ограничиваться) с лактацидозом, олигурией и острыми нарушениями психического статуса
    Септический шок Сепсис с гипотензией развивающейся несмотря на адекватную инфузионную терапию, и нарушением тканевой перфузии, которая может сопровождаться (но не ограничивается) лактатацидозом олигурией и острыми нарушениями психического статуса У пациентов, находящихся на инотропной поддержке, гипотонии может и не быть в то время, когда регистрируются нарушения перфузии
    Гипотензия Систолическое давление < 90 mmHg или снижение > 40 mmHg от среднего в отсутствии других причин для гипотензии
    Синдром полиорганной недостаточности Присутствует острое повреждение функций органов и систем при этом гомеостаз не может быть сохранен без вмешательств

     

    4. Лечение сепсиса и септического шока

    1) Основные направления лечения

    В приведенной нами схеме (рисунок 3) представлены методы лечения, которые могут быть использованы у септических больных Адекватное лечение должно включать антибактериальную терапию и контроль физиологических изменений, развивающихся при сепсисе В перечень включены новые методы лечения, которые могут с успехом использоваться в будущем Эти методы приведены с целью, чтобы исследователи продолжали тщательно изучать их эффективность в лечениии сепсиса и ССВО

    2) Антибактериальное лечение

    Сепсис - весьма опасное заболевание, способное возникать у пациентов внезапно. Некоторые формы инфекции, которые становятся причиной сепсиса, обсуждались нами ранее. При использовании антибактериальных средств предполагается, что патогенные бактерии являются причиной данного случая, но и возможность другого инфекционного начала, связанного с грибами и вирусами, не должна быть пропущена. В большинстве госпиталей регистрируются случаи сепсиса, связанные с Гр- и Гр+ бактериями, представлющими часть нормальной микрофлоры организма. Раннее лечение антибиотиками (17) начинается до выделения и идентификации культуры, что чрезвычайно важно для его эффективности. Это обстоятельство имеет особенное значение у пациентов с нарушенным иммунитетом, где задержка лечения свыше 24 часов может закончиться неблагоприятным исходом. Немедленное эмпирическое применение антибиотиков широкого спектра действия парентерально рекомендуется всякий раз, когда подозреваются инфекция и сепсис (17,18). Во многих учреждениях культуру микроорганизма даже не идентифицируют. В ранней фазе лечения выбор антибиотика основан на известных вариантах бактериальной чувствительности и ситуационном предположении инфекции. Как уже было сказано выше, часто штаммы микроорганизмов при сепсисе связаны с госпитальной инфекцией (18).

    а) выбор антимикробных средств

    Корректный выбор антибиотиков обычно определяется следующими факторами:

    - вероятный возбудитель и его чувствительность к антибиотикам,

    - заболевание, лежащее в основе, и иммунный статус пациента,

    - фармакокинетика антибиотиков,

    - оценка соотношения стоимость/эффективность.

    б) моно и комбинированная терапия

    В большинстве госпиталей становится правилом применение комбинаций антибиотиков, что обеспечивает их высокую активность против широкого спектра микроорганизмов до того, как станут известны результаты микробиологического исследования. Гарантированный широкий спектр подавления инфекции - основная причина подобной антибактерильной терапии. Другим доводом в пользу применения комбинации различных типов антибиотиков является снижение вероятности развития антибиотикорезистентности во время лечения и наличие синергизма, что позволяет добиваться быстрого подавления флоры. Одновременное использование нескольких антибиотиков у больных с угрозой сепсиса оправдано лучшими клиническими результатами (19).

    Мощные средства, которые имеются сейчас в распоряжении врача, слабо изучены статистически в больших клинических группах, при различных режимах лечения сепсиса и применением различных доз. Часто используются комбинации цефалоспоринов 3-го поколения (цефтриаксон) с аминогликозидами (гентамицин или амикацин). Широко используются и другие цефалоспорины, такие как цефотаксим и цефтазидим. Все они имеют хорошую эффективность против многих микроорганизмов при сепсисе в отсутствии нейтропении. Цефтриаксон имеет большой период полураспада, поэтому может применяться 1 раз в сутки. Антибиотики, которые имеют короткий период полураспада, должны использоваться в режиме больших суточных доз. У пациентов с нейтропенией пенициллины (мезлоциллин) (20) с повышенной активностью против Pseudomonas aeruginosa в комбинации с аминогликозидами при введении несколько раз в сутки являются действенным средством против госпитальных инфекций. Успешно применяются для лечения сепсиса имипенем и карбапенем. Определение оптимальной схемы антибиотикотерапии у пациентов с сепсисом требует исследований в больших группах пациентов. При подозрении на Гр+ инфекцию часто используется ванкомицин. При определении чувствительности антибиотиков терапия может быть изменена.

    Современные работы ориентируют на однократное применение аминогликозидов в сутки с целью уменьшения их токсичности. Цефтриаксон в комбинации с нетилмицином применяли однократно в сутки и в традиционном режиме многократного назначения за сутки в группе пожилых пациентов с тяжелой бактериальной инфекцией (21). Авторы пришли к выводу, что однократные суточные дозы аминогликозидов в сочетании с длительно действующими цефалоспоринами имеют достаточный эффект и безопасны при лечении тяжелой бактериальной инфекции. В другом исследовании сравниваются группы с однократным применением за сутки комбинации амикацина и цефтриаксона и применяемыми 3 раза в сутки цефтазидимом и амикацином (22). При обследовании 694 пациентов из 21 центра, у которых была лихорадка и нейтропения, не получено статистических различий в результативности этих режимов лечения (71% с цефтриаксоном и 74% с цефтазидимом) и частоте проявлений токсичности.

    В случаях, где удалось идентифицировать микрофлору, выбор антимикробного препарата становится прямым. Возможно использование монотерапии с помощью антибиотиков, имеющих узкий спектр действия.

    в) монотерапия в сравнении с комбинированной терапией

    В повышении эффективности комбинированной терапии в сравнении с монотерапией важную роль играет синергизм (23). Работы Anderson и соавторов (24) показали, что применение комбинированной терапии обеспечивает лучшие клинические результаты за счет синергизма антибиотиков в лечении Гр-бактериемии. Наиболее эффективным в лечении Гр- бактериемии у раковых больных с гранулоцитопенией является бета-лактамный антибиотик цефтазидим в сочетании с полным курсом амикацина (25). Однако в других работах утверждается, что оба варианта терапии в равной мере эффективны, если использовать адекватные дозы антибиотиков.

    Pizzo и соавт. (26) провели сравнительные исследования, в которых удалось показать, что монотерапия цефтазидимом в равной мере эффективна как и комбинация карбенициллина, цефалотина и гентамицина у раковых больных с лихорадкой и нейтропенией. Bucaneve и соавт. (27) показали, что монотерапия любыми цефалоспоринами 3-го поколения (цефтриаксон, карбапенем, имипенем, циластатин) хорошо переносится и высоко эффективна у лихорадящих раковых больных с или без нейтропении. Следовательно, монотерапия может быть альтернативой комбинированной терапии, она менее токсична и дешевле, чем комбинация аминогликозидов и бета-лактамных антибиотиков, которая обычно рекомендуется при лечении таких пациентов.

    3. Поддерживающая терапия

    а) Поддерживающая терапия кровообращения

    Проведение терапии, поддерживающей кровообращение, имеет важное значение при ССВО. Нарушение кровообращения является одним из ведущих симптомов шока, поэтому как можно раньше необходимо предпринимать попытки его коррекции. Первым средством в этой ситуации является восполнение объема. Если после восполнения объема давление продолжает оставаться низким, для увеличения сердечного выброса используются допамин или добутамин. Если гипотензия сохраняется, можно провести коррекцию адреналином. Снижение чувствительности адренергических рецепторов встречается при различных формах шока, поэтому следует применять оптимальные дозы симпатомиметиков. В результате стимуляции альфа- и бета-адренергических и допаминергических рецепторов возникает увеличение сердечного выброса (бета-адренергический эффект), увеличение сосудистой резистентности (альфа-адренергический эффект) и притока крови к почкам (допаминергический эффект). Адренергический вазопрессорный эффект адреналина может потребоваться у пациентов с упорной гипотензией на фоне применения допамина или у тех, кто отвечает только на его высокие дозы (28).

    б) Респираторная поддержка

    Использование респираторной поддержки может потребоваться у пациентов с ССВО или СПОН. Поддержка дыхания облегчает нагрузку на систему доставки кислорода и снижает кислородную цену дыхания. Газообмен улучшается за счет более хорошей оксигенации крови.

    в) Профилактика воспалительного ответа при сепсисе

    Основная цель при лечении ССВО - контроль воспалительного ответа. Почти 100 лет назад врачи обнаружили, что можно ослабить ответ организма на некоторые чужеродные вещества путем их повторного введения. На основании этого инъекции убитых бактерий использовались как вакцины при различных типах лихорадки. По-видимому, такая методика может использоваться с целью профилактики у пациентов с риском развития ССВО. Например, инъекции монофосфориллипида-А (MPL), производного Гр- эндотоксина, можно применять в качестве одного из методов профилактики (29). При использовании этой методики в эксперименте у животных отмечено снижение гемодинамических эффектов в ответ на введение эндотоксина.

    В свое время было высказано предположение, что использование кортикостероидов должно приносить пользу при сепсисе, так как они способны уменьшать воспалительный ответ в случаях ССВО, что может улучшить исход (30-33). Однако эти надежды не оправдались. При тщательной клинической проверке в двух больших центрах полезных эффектов стероидов при септическом шоке не обнаружили. По-видимому, мы придем к лучшему пониманию механизма ССВО, если сможем доказать эффективность некоторых форм противовоспалительного лечения.

    г) Новые методы лечения сепсиса

    Рост наших познаний в молекулярной области вместе с применением современных биологических технологий должен привести в будущем к разработке новых терапевтических направлений лечения бактериальных заболеваний. Например, получены и прошли клиническую апробацию специфические моноклональные антитела к участкам липида А молекулы эндотоксина. Антитела, привлеченные к клиническим испытаниям, ведут начало от двух источников: линии клеток гибридомы человека и мурены. Подобные вещества весьма перспективны с целью лечения и предупреждения нарушений функций органов у пациентов с документированным Гр- сепсисом.

    Множество медиаторов, вовлеченных в патогенез воспалительного ответа, создают большое количество молекулярных взаимодействий, активность которых можно направленно изменять, тем самым влияя на течение ССВО. TNF и IL-1 являются отправной точкой разработки специальных биотехнологий, которые направлены на получение новых веществ для успешного лечения сепсиса. Антитела к TNF, который предположительно является ведущим медиатором в развитии системного воспалительного ответа, также проходят испытания. Моноклональные антитела (Ід А) мурены к TNF в настоящее время проходят испытания на животных (35,36). Превентивное введение антител к TNF может повернуть вспять развитие симптомов шока.

    В отличие от антител к эндотоксину эта форма лечения может применяться в случаях ССВО, которые не связаны с Гр- бактериями, что станет превосходным средством в случаях, когда идентификация источника инфекции была невозможной. В настоящее время на животных и людях испытывается много новых препаратов, в том числе моноклональные антитела к таким медиаторам и факторам ССВО, как IL-1, фосфолипаза-А2, адгезивные молекулы и контактные факторы.

    Таблица 4. Краткий перечень потенциальных средств лечения сепсиса

    Подходы Точка приложения Показания
    Усиливающий бактериальную проницаемость белок Моноклональные антитела Монофосфориллипид-Д LPS LPS рецептор LPS Гр- сепсис
    Растворимый IL-1 рецептор Антагонист рецептора IL-1 Моноклональные антитела Растворимый TNF рецептор Анти-TNF IL-1 IL-1 рецептор tnf-k TNF-a TNF-a Гр- и Гр+ сепсис

     

    Цитокины

    К числу мощных медиторов, частвующих в развитии ССВО и сепсиса, относится IL-1, его роль в патогенезе сепсиса еще изучается (38-41). Этот цитокин выделяется макрофагами, активизируемыми эндотоксином (42), и совместно с TNF вызывает клинику шока (43). Рецепторы этих медиаторов могут быть блокированы эндогенными молекулами, что сейчас пытаются использовать для лечения сепсиса. Блокаторы эндогенных рецепторов в большом количестве производятся по технологии рекомбинированной ДНК. Метод апробируется при других иммунно-медиаторных нарушениях, в частности, ревматоидном артрите. Продолжают разрабатываться блокаторы рецепторов TNF, фактора активации тромбоцитов, тромбоксана А2 и брадикинина (44).

    В терапии сепсиса имеются и другие специфические направления. Воспалительные медиаторы, такие как тромбоксан А2, высвобождаются посредством метаболизма арахидоновой кислоты через циклооксигеназный путь. Этот путь можно ингибировать ибупрофеном, эффективность которого сейчас изучается клинически.

    Известно, что во время сепсиса изменяется уровень простагландинов, однако не ясно, является ли это неблагоприятным фактором. С помощью экзогенного применения простагландинов при сепсисе получены убедительные доказательства их полезной природы (45).

    Нейтрофилы являются одними из самых важных реагирующих клеток при ССВО. После активации они подвергаются агрегации в различных тканях и выбрасывают "вредные" вещества в окружение ближайшего эндотелия. Существуют определенные препараты, которые могут блокировать активацию нейтрофилов. Проводится изучение на лабораторных животных возможности этих средств блокировать адгезию нейтрофилов к эндотелию. В настоящее время трудно уменьшить активацию нейтрофилов веществами, которые имеются в нашем распоряжении. Повреждение свободными радикалами может быть снижено при использовании препаратов, обладающих способностью их связывания, что может применяться для уменьшения воспалительного ответа. Предположительно, протеазы также активируются при повреждениях, вызванных ССВО Известно большое количество ингибиторов протеаз, которые могут способствовать снижению повреждения в воспалительных тканях. Наконец, наряду со стремлением прицельно блокировать большое число причин повреждений при ССВО, необходимо учесть развитие коагулопатии. Антитромбин 3, который снижает ответ системы свертывания, проверяется в клинических условиях в плане его эффективности при лечении сепсиса (46). Путем идентификации множества медиторов, вовлеченных в патогенез системного воспалительного ответа, со временем можно будет создать "коктейль" из антител, блокирующих рецепторы, что позволит уменьшить реакции, связанные с ССВО, и остановить неконтролируемый каскад активации медиаторов.

    5. Выводы

    Мы находимся еще в самом начале распутывания сложной проблемы, которая лежит в основе системного воспалительного ответа. Ясно, что ее нужно тщательно изучать. Несмотря на то, что эффекты многих медиаторов уже известны, остается много других, которые даже не идентифицированы. Мы не знаем взаимодействия среди этих медиаторов, которые представляют собой очень тонкие неуловимые реакции на уровне сыворотки и тканей и в значительной мере определяют исход при ССВО. Наша неспособность предвидеть течение воспалительного ответа в клинических ситуациях обходится дорого. Недостаточность клинических испытаний обуславливает низкую эффективность лечения, поэтому необходимо активно изучать новые подходы в лечении сепсиса. Не следует недооценивать значение антибиотикотерапии при сепсисе, особенно у больных с Гр- флорой. Антибиотики могут применяться изолированно или в комбинации. Комбинированная терапия клинически эффективнее, так как имеет широкий спектр активности, при этом используется феномен синергизма, снижается вероятность развития резистентности. Применение антимикробных средств будет оставаться важным компонентом лечения сепсиса и системного воспалительного ответа до тех пор, пока не будет найдено идеального лечения ССВО. В недалеком будущем посредством клинических и экспериментальных исследований будут открыты новые многообещающие перспективы в этом направлении.

    Литература

    1. Bone RC. Let's agree on terminology: definitions of sepsis. Critical Care Medicine 1991;

    19: 973-976.

    2. Bone RC. Sepsis syndrome, Part 1: The diagnostic challenge. Journal of Critical Illness 1991:6: 525-539.

    3. Bone RC. Sepsis syndrome, Part 2: Coping with the therapeutic challenge. Journal of Critical Illness 1991; 6: 650 — 664.

    4. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101(6): 1644 — 1655.

    5. Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Critical Care Medicine 1992; 20(6):

    864 — 874.

    6. Young LS. Gram-negative sepsis. In: Principles and Practice of'lnfectious Diseases, GL Mandell, RG Douglas Jr., JE Bennett(eds). 3rd ed. Churchill Livingstone, New York 1990;

    pp611 - 636.

    7. Centers for Disease Control. Morbidity and Mortality Weekly Report January 19, 1990;

    39(2).

    8. S. Bone RC. The pathogenesis of sepsis. Annals of Internal Medicine 1991; 115: 457-469.

    9. Wolff SM. Biological effects of bacterial endotoxin in man. Journal of Infectious Diseases 1973; 128: 259 -264.

    Ю.Вопе RC. Gram-negative sepsis: Background, clinical features, and intervention. Chest 1992; 100(3): 802-808.

    11.Cerra F. Hypermetabolism, organ failure and metabolic support. Surgery 1987; 101: 1 — 14.

    12.Maki DG. Nosocomial bacteraemia: An epidemiologic overview. American Journal of Medicine 1981; 70: 719 - 732.

    13.Dinarello CA, Clowes GHA Jr, Gordon AH et al. Tumor necrosis factor (cachetin) is an endogenous pyrogen and induces production of interleukin 1. Journal of Experimental Medicine 1986; 163: 1433 - 1450.

    14.Dinarello CA, Clowes GHA Jr., Gordon AH et al. Cleavage of human interleukin-1:

    Isolation of a peptide fragment from plasma of febrile humans and activated monocytes. Journal of Immunology 1984; 133: 1332 — 1338.

    15.Harris RL, Musher DM, Bloom К et al. Manifestations of sepsis. Archives of Internal

    Medicine 1987; 147: 189S - 1906. 16-Franson TR, Hierholzer WJ, LaBrecque DR. Frequency and characteristics of

    hyperbilirubinaemia associated with bacteraemia. Reviews of Infectious Diseases 1985; 7:

    1 -9.

    17.Gleckman R, Hibert D. Afebrile bacteraemia: A phenomenon in geriatric patients. Journal I Of the American Medical Association 1982; 248: 1478 — 1481.

    18.Kreger BE, Craven DE, McCabe WR. Gram-negative bacteraemia. IV. Re-evaluation of clinical features and treatment in 612 patients. Americnn Journal of Medicine 1980; 68:

    344 - 35S.

    19.Demos CH. Clinical aspects of ceftriaxone. New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry to Clinical Efficacy of the New Cephalosporins, Symposia on Frontiers of Pharmacology. Neu HC(Ed.). p263; 1982.

    20.Young LS. Fever and septicemia. In: Clinical approach to infection in the immunocompromised host. 2nd ed. Rubin RG, Young LS, eds. Plenum, New York: 1987;

    75- 114.

    21.Ter Braak EW, De Vries PJ, Bouter KP et al. Once-daily dosing regimen for aminoglycoside plus beta-lactam combination therapy of serious bacterial infections:

    comparative trial with netilmicin plus ceftriaxone. American Journal of Medicine 1990; 89:

    58 - 66.

    22.The EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Single v multiple daily doses of amikacin(A) combined with ceftriaxone(CRO) or ceftazidime(CAZ) for empirical therapy of fever in granulocytopenic cancer patients(GCP). Presented at 31st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Abstract Number 1157, September 29 — October 2, Chicago 1991.

    23-Macias-Hernandez 0 et al. Ceftriaxone (Ro 139904) in the therapy of bacteraemias. Proceedings of the 22nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1982. Washington DC, American Society for Microbiology, Abstract S06.

    24.Anderson ET, Young LS, Hewitt WL. Antimicrobial synergism in the therapy of gram-negative bacteraemia. Chemothernpy 1978; 24: 45 — 54.

    25. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empiric therapy of gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. New England Journal of Medicine 1987; 317: 1692 - 1698.

    26-Pizzo PA, Hathorn JW, Hiemenz J et al. A randomized trial comparing ceftazidime alone with combination antibiotic therapy in cancer patients with fever and neutropenia. New England Journal of Medicine 1986; 315: 552 — 558.

    27-Bucaneve G, Medichetti F, Minotti V et al. Ceftriaxone versus Imipenem/ cilastatin as Empirical Monotherapy for Infections in Cancer Patients. Chemothernpy 1989; 35(Suppl 2): 10- 15.

    28-Desjars Р, Pinaud М, Potel G et al. A reappraisal of norepinephrine therapy in human septic shock. Critical Care Medicine 1987; 15: 134 — 137.

    29.Carpati CM, Astiz ME, Rackow EC et al. Monophosphoryl lipid A Attenuates the Effects of Endotoxic Shock in Pigs. Journal of Laboratory and Clinical Medicine 1992; 119: 346 — 353.

    30.Parker М, Parrillo J. Septic shock. Journal of the American Medical Association 1983; 250:

    3324 — 3327.

    31.The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group. The effect of high dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. New England Journal of Medicine 1987; 317: 659 — 665.

    32.Bone R, Fischer С, Clemmer T et al. Methylprednisolone in severe sepsis study group: a controlled clinical trial of high dose methylprednisolone in the treatment of severe and septic shock. New England Journal of Medicine 1987; 317: 653 — 658.

    33.Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH et ol. The effects of high dose corticosteroids in patients with septic shock. New England Journal of Medicine 1984; 311: 1137 — 1143.

    34-Greenman RL, Schein RMH, Martin MA et al. A controlled clinical trial of ES murine monoclonal IgM antibody to endotoxin in the treatment of gram-negative sepsis. Journal of the Americnn Medical Association 1991; 266: 1097-1102.

    35-Hinshaw LB, Tekamp-Olsen Р, Chang AC et al. Survival of primates in LD100 septic shock following therapy with antibody to tumor necrosis factor(TNF alpha). Circulatory Shock 1990; 30: 279 - 292.

    36.Bahrami S, Redl H, Schlag G et al. Protective effects of monoclonal antibody(mAb) to tumor necrosis factor(TNF) in experimental endotoxic shock. In: Program and Abstracts of the Second International Congress on the Immune Consequences of Trauma, Shock, and Sepsis: Mechanisms and Therapeutic Approaches; 1991; March 6 — 9, Munich, Germany. Abstract.

    37.Exley AR, Cohen J, Buurman W et al. Monoclonal antibody to TNF in severe septic shock. Lancet 1990; 335: 1275 - 1277

    38-Shalaby MR, Waage A, Aarden L et al. Endotoxin, tumor necrosis factor-alpha and interleukin 1 induce interleukin 6 production in vivo. Clinical Immunology and Immunopnthology 1989; 53: 488 — 498.

    39-Cotran RS, Pober JS. Cytokine-endothelial interactions in inflammation, immunity, and

    vascular injury. Journal of the American Society of Nephrology 1990; 1: 22S — 235. 40.Dinarello CA, Cannon JG, Wolff SM. New concepts on the pathogenesis of fever. Reviews

    of Infectious Diseases 1988; 10 168 — 190. 41 .Jacobs RF, Tabor DR. Immune cellular interactions during sepsis and septic injury. Critical

    Care Clinician 1989; 5: 9 — 25. 42-Evans GF, Snyder YM, Butler LD et al. Differential expression of interleukin-1 and tumor

    necrosis factor in murine septic shock models. Circulatory Shock 1989; 29: 279 — 290. 43.0kusawa S, Gelfand JA, Ikejima T et al. Interleukin-1 induces a shock-like state in

    rabbits: Synergism with tumor necrosis factor and the effect of cyclooxygenase inhibition.

    Journal of Clinical Investigation 1988; 81: 1162-1172. 44. Bone RC. A critical evaluation of new agents for the treatment of sepsis. Journal of the

    American Medical Association 1991; 266: 1686 — 1691. 45.lbbotson GC, Wallace JL. Beneficial effects of prostaglandin E2 in endotoxin shock are

    unrelated to effects of PAF acether synthesis. Prostaglandins 1989; 37: 237 — 250. 46.Bone RC. Modulators of coagulation. A critical appraisal of their role in sepsis. Archives of

    Internal Medicine 1992; 152: 1381 — 1389.

    ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА

    Р. Бэл к (Чикаго, США)

    Сепсис и септический шок - это системный воспалительный ответ на инвазию различных сочетаний микроорганизмов. В течении последних лет удалось выяснить многие вопросы патофизиологии воспалительного ответа, в особенности, в части создания преграды развитию воспалительного каскада с помощью специфических блокаторов или ингибиторов медиаторов воспаления. Исследования на экспериментальных животных, добровольцах-волонтерах и септических больных позволили объяснить феномен переносимости и чувствительности к воспалительному ответу. И все же, остается много вопросов касательно комплекса взаимоотношений между различными компонентами воспалительного каскада, требующих уточнения и дополнения.

    Вступление

    Сепсис определяется как системный воспалительный ответ на присутствие инфекции. Продолжается полемика относительно точности этого определения для различных медицинских ситуаций, но большинство клиницистов согласны, что системный воспалительный ответ - ведущий механизм патогенеза септического процесса. Патофизиология сепсиса и септического шока включает в себя эндогенные и экзогенные медиаторы, которые становятся слагаемыми воспалительного ответа (таблица 1). Многие из этих медиаторов являются элементами защитной реакции организма в ответ на какую-либо инвазию. Установлено, что подобного типа патофизиологический ответ возникает при других воспалительных ситуациях, таких как панкреатит, травма, ожоги и прочие стрессовые состояния [1-3]. В этой лекции сделан обзор некоторых последних иследований природы и патофизиологии сепсиса и септического воспалительного ответа.

    Грам отрицательный сепсис и септический шок

    Патогенез Гр- сепсиса представляет собой развитие комплексного каскада реакций, вызванного липополисахаридом (LPS) или эндотоксином, который является компонентом клеточной стенки Гр- бактерии [З]. Большое внимание исследователей было сконцентрировано на изучении эндотоксина и его роли в патофизиологии Гр- и Гр+ сепсиса. В частности, проводился направленный поиск возможности блокировать эффекты эндотоксина с помощью специфических моноклональных антител и ингибиторов как при сепсисе, так и при эндотоксемии, и у пациентов с другими воспалительными заболеваниями.

    Центральная роль эндотоксина связана с его способностью стимулировать различные аспекты воспалительного ответа. В частности, он активирует комплемент, нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты. Циркулирующий LPS также может индуцировать активацию полиморфонуклеарных лейкоцитов и макрофагов, которые высвобождают различные воспалительные медиторы и цитокины, адгезивные молекулы к клеточной поверхности, токсические радикалы кислорода, продукты метаболизма арахидоновой кислоты и оксид азота. Наконец, LPS способен активировать системы коагуляции и фибринолиза. Например, было показано,что введение небольших доз эндотоксина добровольцам может вызывать клиническую картину сепсиса с лихорадкой, тахикардией, тахипноэ, нарушением артериального давления и функции сердца. Введение эндотоксина сопровождается выделением воспалительных цитокинов, которые могут быть ингибированы превентивным лечением с помощью специфических блокаторов. В последних сообщениях Silva и соавт. описывают клинический синдром, вызванный введением 1 мг эндотоксина Salmonella minnesota. Как и при клинике сепсиса, у больных развивалась лихорадка, тахикардия, тахипноэ, с увеличением сердечного выброса, снижением системной сосудистого сопротивления, последующей вслед за лейкоцитозом лейкопенией и повышением печеночных ферментов. В дополнение к этому у пациентов повышался уровень тумор некротизирующего фактора (TNF), интерлейкинов (IL-1, IL-6) [8]. В работах Casey и соавт. при исследовании профиля цитокинов у 97 пациентов с септическим синдромом найдено, что только у 54% определяется уровень TNF, у 37% - уровень IL-1, у 80% -уровень IL-6, у 89 % - уровень эндотоксина в плазме. Высокий уровень IL-6 был связан с увеличением смертности, имея лучшую корреляцию, чем LPS. Эта шкала содержит в себе уровни LPS, IL-1, IL-6 и TNF; высокие значения по этой шкале пропорционально связаны с повышенным риском смертности [б].

    Грам положительный сепсис

    Является общепризнанным, что Гр+ сепсис имеет тенденцию к росту. Последние сообщения отметили одинаковую частоту Гр- и Гр+ инфекции у больных с септическим синдромом. Гр+ микроорганизмы не содержат в своей клеточной стенке эндотоксин и вызывают септические реакции через другие механизмы. Многие Гр+ микроорганизмы имеют липосахаридную капсулу, их клеточная стенка содержит фосфолипидную мембрану, окруженную слоем пептидогликанов. Полимеры, такие как тейхоновая и тейхуроновая кислоты, и полисахариды могут быть связаны с каждым из этих слоев. Наконец, бактерии могут содержать специфические антигены, такие как стафилококковый протеин А, стрептококковый протеин М, расположенные на поверхности клеток. Эндотоксины , продуцируемые Гр+ бактериями, также могут вовлекаться в патогенез системного воспалительного ответа на инфекцию. Кроме того, на развитие септического ответа влияет гликокалекс Гр+ флоры. Предшественники пептидогликана и другие компоненты клеточной стенки Гр+ бактерии способны стимулировать продукцию воспалительных цитокинов, таких как TNF, IL-1. Пептидогликан и тейхоновая кислота активируют альтернативные патологические пути комплемента. Было показано, что компоненты клеточной мембраны Гр+ бактерии изменяют активность макрофагов и лимфоцитов и связываются с гуморальными факторами. При введении лабораторным животным компонентов клеточной мембраны могут быть получены различные типы воспалительных реакций. К сожалению, существует много разновидностей Гр+ микроорганизмов, а их разнообразие зависит от компонентов клеточной мембраны. Соответственно, комплекс ответных реакций на инвазию Гр+ инфекции является гораздо более сложным в сравнении с эндотоксином. Сейчас идентифицировано большое количество токсинов, которые воздействуют на моноциты и вызывают выброс цитокинов, способствуют метаболизму арахидоновой кислоты с последующим освобождением воспалительных лейкотриенов и простагландинов, активируя каскад системы комплемента, тромбоциты и систему коагуляции, увеличивая проницаемость клеточных мембран [9]. Один из таких токсинов (токсин-1), вызывающий синдром септического шока, действуя подобно эндотоксину, может инициировать системный воспалительный ответ. Один из основных механизмов, за счет которого Гр+ токсины активируют моноциты, лимфоциты, полиморфноядерные лейкоциты (PMNLs), тромбоциты и другие клетки, является увеличение проницаемости клеточной мембраны. Изменения в проницаемости клеточной мембраны могут вести к трансмембранному потоку низкомолекулярных веществ и макроионов, которые приводят к нарушению функции клеток [9].

    Сосудистая недостаточность

    Одним из клинических маркеров раннего сепсиса является гипердинамия сердечно-сосудистой системы, которая характеризуется увеличением сердечного выброса и низким сосудистым сопротивлением [11-13]. В сообщениях Lorente и соавт. показано, что высокий уровень смертности отмечается у пациентов с низким сосудистым сопротивлением несмотря на применение вазопрессорных препаратов. Однако, как теперь известно, нарушения сосудистого тонуса имеют временный характер. В некоторых сосудах просвет расширен, что, по-видимому, способствует увеличению сердечного выброса, тогда как другие сосуды находятся в состоянии вазоконстрикции и вызывают местную ишемию [15]. Механизм, обуславливающий подобную неравномерность тканевой перфузии, не вполне ясен. Предполагается участие комплекса поврежденных эндотелиальных клеток, тромбоцитов, PMNLs, микроэмболов, наличие или отсутствие окисида азота (NO), других медиаторов вазодилатации, таких как простациклин, гистамин, брадикинин, которые вызывают перераспределение ионов и нарушение сосудистой чувствительности к эндогенным медиаторам сосудистого тонуса [14,15]. При изучении потенциальной роли NO в патогенезе сосудистых изменений при сепсисе Palwer и соавт. определили комплекс взаимоотношений между NO и другими потенциальными медиаторами воспалительного ответа, который объясняет сосудистые изменения на фоне септического процесса, включая угнетение чувствительности сосудистой гладкой мускулатуры к применению вазоконстрикторов [15]. Дополнительными факторами, которые могут усиливать блокаду сосудистой чувствительности, являются продукты метаболизма арахидоновой кислоты, уменьшение количества альфа-рецепторов в сосудистой стенке и содержания кальция в системе сократительного аппарата. В работах Hersey и Bond in vitro было продемонстрировано, что в скелетной мускулатуре после введения эндотоксина возрастало потребление кислорода, которое сопровождалось увеличением уровня вазодилатации и притока крови. Понятие о критическом уровне доставки кислорода во время сепсиса и при других воспалительных состояниях стало источником многочисленных дискуссий. Различия в полученных расчетах потребления кислорода были камнем преткновения в этих научных спорах. В последних работах Ronco и соавт. удалось измерить уровень доставки кислорода у септических и несептических больных в критическом состоянии. Авторы нашли, что между группами нет различий в критическом уровне доставки кислорода для анаэробного метаболизма, при этом было отмечено, что точка критической доставки кислорода для анаэробного метаболизма оказалось ниже, чем в предыдущих исследованиях.

    Перемещение бактерий из просвета ЖКТ

    Терминальный отдел подвздошной кишки и слепая кишка являются естественным резервуаром Гр- бактерии и других продуктов, содержащих эндотоксин. Целостность слизистой оболочки кишки может быть нарушена при различных ситуациях, например, таких как нарушения кровообращения, термическое повреждение, геморрагический шок, кишечная непроходимость, иммунодепрессивная химиотерапия и тяжелые воспалительные заболевания. Повреждение целостности кишечника приводит к патологической проницаемости внутренней оболочки кишечника и может сопровождаться перемещением бактерий и/или эндотоксинов из ЖКТ в мезентериальные лимфатические сосуды и портальную систему. Дополнительными факторами этого процесса являются быстрое размножение кишечных бактерий и связанное с этим дополнительное повреждение слизистой оболочки кишечника. В печени бактерии и эндотоксины могут запускать системный воспалительный ответ посредством активации Купферовских клеток или гепатоцитов. Если защитная система гепатоцитов не выполняет барьерной функции, бактерии и эндотоксины проникают в систему общей циркуляции. Комплекс взаимоотношений при транслокации микрофлоры из кишечника и развитие полиорганной недостаточности были представлены недавно в исследовании Baue [21]. Таким образом, транслокация кишечной флоры может быть первичным или вторичным механизмом инициации и распостранения системного воспалительного ответа, который обуславливает продолжение септического синдрома и развитие полиорганной недостаточности [21 ]. В работах Brathwaite и соавт. обнаружена транслокация кишечной флоры у травматологических пациентов с геморрагическим шоком. Кишечные бактерии были высеяны в культуре крови из портальной вены и даже в культуре мезентериальных сосудов у некоторых пациентов с геморрагическим шоком. В экспериментальной модели острого панкреатита все выжившие крысы имели доказанную кишечную транслокацию. При посеве чаще всего выделяли Escherichia coli, причем процесс транслокации значительно увеличивает тяжесть панкреатита. В последних сообщениях у пациентов с септическим синдромом в 89% обнаружен эндотоксин в плазме, при этом достоверно установлено, что большой процент эндотоксемии связан с процессом транслокации бактерий из просвета ЖКТ.

    Каскад комплемента

    Каскад комплемента как множество других реакций вовлечен в патофизиологию сепсиса. Классическая патологическая активация комплемента может начинаться при участии бактерий, иммунных комплексов и поврежденных эндотелиальных клеток. Активация комплемента сопровождается формированием анафилаксинов СЗа и С5а и конечных комплексов комплемента С5в-9. Эти продукты каскада комплемента могут активировать нейтрофилы, макрофаги и тромбоциты, которые затем с помощью лизосомальных энзимов, цитокинов, свободных радикалов, гистамина и продуктов метаболизма арахидоновой кислоты ведут к развитию воспалительного ответа. Активация каскада комплемента, также как и системы коагуляции, фибринолиза и кинин-каликреиновой системы лежит в основе патогенеза септического ответа.

    Полиморфоядерные лейкоциты (PMNLs)

    PMNLs являются одним из основных компонентов защитной системы организма человека против инвазии микроорганизмов. Они обеспечивают хемотаксис, фагоцитоз и конечное переваривание захваченной микрфлоры. Кроме того, они содержат метаболиты арахидоновой кислоты, лизосомальные и другие протеолитические энзимы. Воспалительный ответ нейтрофилов начинается с их продвижения к зоне повреждения, где возникает адгезия PMNLs к эндотелиальным клеткам посткапиллярных венул. После соответствующей стимуляции воспалительными медиаторами (циркулирующие цитокины, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, комплемент и гистамин), первая фаза адгезивного процесса проявляется перемещением нейтрофилов и локализацией их вдоль сосудистого эпителия. Этот процесс поддерживается на поверхности эндотелиальных клеток различными адгезивными молекулами. В результате краевой локализации активированные PMNLs прилипают к сосудистым эндотелиальным клеткам под контролем регуляции адгезии со стороны В-2 адгезивных молекул (таких как CD11a/CD18 и CD11b/CD18b). Активированные нейтрофилы способны мигрировать через сосудистый эндотелии в интерстиций [21].

    В качестве осложнения сепсис часто встречается у послеооперационных пациентов. В работах Wakefield была предпринята попытка исследовать связь послеоперационного сепсиса с дисфункцией PMNLs. Автором были оценены функциональная активность нейтрофилов и фенотипические маркеры активации у 28 пациентов после больших хирургических вмешательств. У 39% пациентов, у которых в последствии развились септические осложнения, в первый послеоперационный день были обнаружены гиперпродукция перекиси водорода и угнетение CD11b рецепторов на поверхности PMNLs. Данные позволяют утверждать, что послеоперационныеми септические осложнения не связаны с депрессией PMNLs. Активация PMNLs в раннем послеоперационном периоде является предвестником развития септического процесса, что может использоваться в качестве раннего маркера воспалительного ответа [24].

    Оксидантные повреждения

    Появление свободных радикалов и других метаболитов окисления составляет неотъемлимую часть воспалительного каскада. Активированные PMNLs и макрофаги могут выбрасывать токсические медиаторы, способные повреждать ткани путем переоксидации липидной мембраны клеточной стенки и органелл, денатурации энзимов, структурных белков, кислот ядра и полисахаридных компонентов интерстиция и базальной мембраны [27].Свободные радикалы и метаболиты образуются в результате синтеза простагландинов и лейкотриенов из арахидоновой кислоты. В процесс разрушения микробов активированными фагоцитами, макрофагами и циркулирующими нейтрофилами вовлечены супероксидаза, перекись водорода и другие продукты миелопероксидазных реакций, которые, в свою очередь, способствуют адгезии PMNLs в зоне повреждения к эндотелиальной поверхности [28]. Фермент ксантин оксидаза, расположенный на поверхности эндотелиальной клетки, участвует в выработке свободных радикалов, захвате и разрушении циркулирующих микроорганизмов с помощью клеток ретикуло-эндотелиальной системы [З].

    Выводы

    Патофизиология сепсиса оказалась чрезвычайно сложным комплексным процессом. Результаты последних научных и клинических исследований дополнили наши представления о патогенезе реакций организма на внедрение инфекции, были найдены ключевые звенья системного воспалительного ответа, которые являются важными при определении прогноза заболевния.

    Литература

    1. Vincet JL.Bihari B:Sepsis, Severe Sepsis or Sepsis Sindrom: Need for Classification. Intensive Care Med 1992, 18: 255-257.

    2. Haljamae H: The Pathophysiology of Shock. Acta Anaesthesiol Scand 1993, 98: 3-6.

    3. Bengetsson A: Cascade System Activation in Shock. Acta Anaesthesiol Scand1993, 98: 7-10.

    4. Sjolin J: Manipulation of the Immunoinflammatory Reaction in Clinical Sepsis. Acta Anaesthesiol Scand 1993, 98: 20-24.

    5. St John RC, Dorinsky PM: Immunologic Therapy for ARDS, Septic Shock, and Multi-Organ Failure. Chest 1993, 103: 932-943.

    6. Casey LC, Balk RA, Bone RC: Plasma Cytokine and Endotoxin Levels Correlate with Survival in Patient with the Septic Syndrome. Ann Intern Med 1993, 119: 771-778.

    7. Martch GD, Parker MM, Cunnion RE, Suffredini AF: Effect of Ibuprofen and Pentoxifylline on the Cardiovascular Responce of Normal Humans to Endotoxin. J AppI Physiol 1992, 73: 925-931.

    8. Taveiraq DA Silva AM, Kaulbach HC, Chuidian FS, Lambert DR, Suffredini AF, Danner RL: Shock and Multi-Organ Dysfunction after Self-Administration of Salmonella Endotoxin. N EngI J Med 1993, 328: 1457-1460.

    9. Bone RC: How Gram-positive Organisms Cause Sepsis. J Crit Care 1993, 8: 51-59.

    10.Dinarello CA, Cannon JG: Cytocine Measurements in Septic Shock. Ann Intern Med 1993,

    119:853-854. 11 .Redl-WensI ЕМ, Armbruster С, Eelman G, FischI E, Kolacny M, Wechsler-Fordos F,

    Sporn P: The Effect of Norepinifrine on Hemodynamics and Renal Function in Several

    Septic Shock States. Intensive Care Med 1993, 19: 151-154. 12.Wang P, Ba ZF, Tait SM, Zhou M, Chaudry IH: Alterations in Circular-ting Blood Volume

    during Polymicrobial Sepsis. Circ Shock. 1993, 40: 92-98. 13-Sandin R, Kidney Function in Shock. Acta Anaestesiol Scand 1993, 98: 14-19.

    14.Lorente JA, Landin L, Renes E, Esteban A: Regulation of Vascular Tone in Sepsis. Intensive Care World 1993, 10: 58-61.

    15.Palmer RMJ: The Discovery of Nitric Oxide in the Vessel Wall: A Unifying Concept in the Pathogenesis of Sepsis. Arch Surg 1993, 128: 396-401.

    16.Hersey JC, Bond RF,: Oxygen Extraction and Vascular Dilatation are Dependetly Increased in Sceletal Muscle during Canine Endotoximia. Circ Shock 1993, 40:132-138.

    17.Edward JD: Managment of Septic Shock. BMJ 1993, 306:1661-1664. 18-Spec-Marn A, Tos L, Kremzar B, Mulic-Emili J, Raniery VM: Oxygen Delivery-Consumption Relationship in adult Respiratory Distress Syndrome Patient: The Effect of

    Sepsis. J Crit Care 1993, 8:43-50.

    19.Vincent Jl: Oxygen Transport in Severe Sepsis. Acta Anaesthesiol Scand 1993, 98: 29-31.

    20.Ronco JJ, Fenwick JC, Tweddale MG ei al: Identification of on the Critical Oxygen Delivery for Anaerobic Metabolism in Critically III Septic and Nonseptic Humans. JAMA 1993,270: 1724-1730.

    21.Baue AE: Role of the Gut in the Development of Multiple Organ Dysfunction in Cardiothoracic Patients. Ann Thorac Surg 1993, 55: 882-829.

    22-Tarpila E, Nystron PO, Fransen L et al: Bacterial Transport during Acute Pancreatitisin Rats.EurJ Surg 1993, 159: 109-113.

    23-Brathwaite Cem, Ross SE, Nagele R et al Bacterial Translocation Occurs in Humans

    after Traumatic Injury: Evidense using Immunofluorescence, J Trauma 1993, 43: 586-590. 24.Wakefield CH, Carey D et al: Polymorphonuclear Leukocyte Activation: An Early Marker

    of the Postsergical Sepsis Response. Arch Surg 1993, 128: 390-395. 25.Smith CW: Endothelial Adhesion Molecules and their Role in Inflammatory. CanJ

    Physiol Pharmacol 1993, 71:76-

     

    Hosted by uCoz